恶性脑胶质瘤的临床个体化化疗

　　首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗中心 张俊平/著

恶性脑胶质瘤由于解剖位置的特殊性或侵袭性生长特性，尽管手术和放疗仍难免复发。化疗是通过药物来直接杀死肿瘤细胞，或者通过遏制肿瘤细胞增殖、改变肿瘤细胞的生物学行为。化疗对消灭残留肿瘤细胞、防止肿瘤复发起到十分重要的作用，是恶性脑胶质瘤综合治疗中不可缺少的一部分。随着新药的出现，以及对恶性脑胶质瘤分子生物学和分子遗传学特征的认识，化疗的重要性日益增加。

恶性胶质瘤并不是一个均一的群体，同种病理类型不同病人对同一化疗方案的疗效不一样，胶质瘤中某些遗传特征的改变与其对化疗的敏感性密切相关。如何识别出化疗有效人群，对提高化疗疗效，避免盲目/无效化疗具有重要意义。目前，比较肯定与临床疗效相关的分子有：O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)和染色体1p/19q杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)。在化疗前先检测肿瘤组织中MGMT和染色体1p/19q的表达，据检测结果选择化疗方案有望提高化疗的有效性。

1. 据MGMT表达不同指导的恶性胶质瘤个体化化疗

(1) MGMT强阳性(++)和阳性(+)表达患者化疗方案：

这类患者由于存在由MGMT介导的耐药因素，不宜用亚硝脲类药物单药或TMZ五天方案化疗。可选用不含亚硝脲和TMZ的化疗方案，如VM26+DDP;亚硝脲类药物或TMZ联合其他药物化疗，DDP在亚硝脲类药物或TMZ给药前24小时给予可降低MGMT转录;由于TMZ有自身耗竭MGMT的作用，可选用TMZ较长时间持续用药方案。

(2) MGMT可疑阳性(±)和阴性(-)表达患者化疗方案：

这类患者选择化疗药物的范围相对比较广，可结合年龄、卡氏评分、病理级别、肿瘤组织中其他分子指标如PCNA、PTEN、TOPOII、GST等的表达，选用亚硝脲类或替莫唑胺单药或与其他药物联合用药方案，也可选用不含亚硝脲类或替莫唑胺方案。

2. 染色体1p/19q杂合性缺失与少突胶质瘤治疗方案选择

染色体1p/19q杂合性缺失的少突胶质瘤患者对化疗敏感，预后好，生存期长，手术后先行PCV方案或TMZ组成的方案化疗，放疗可推迟，作为复发时的挽救治疗。单1p LOH的少突胶质瘤患者也对化疗敏感，但化疗疗效持续时间及生存期相对短，需放化疗结合治疗，手术后可先行化疗，化疗结束后尽快行放疗。1p/19q均无LOH，尤其伴有PTEN突变、10q LOH、EGFR扩增、CDKN2A 缺失和环状强化的患者预后非常差，建议6周同期放化疗，然后序贯周期化疗。

3. 分子靶向药物治疗

用于胶质瘤化疗临床研究的分子靶向药物较多。常用的有靶向血小板衍生的生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor , PDGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)、靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)、靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的重组人单克隆IgG1抗体贝伐单抗(Bevacizumab)等。

由于信号传导通路的复杂性以及不同通路之间的交互作用，单一靶向药物治疗恶性胶质瘤作用有限。针对多个靶点的药物，或有互补作用的不同靶向药物的联合，靶向药物和细胞毒类药物如替莫唑胺，以及放疗的联合治疗将是提高疗效的关键。