结节性硬化

结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex，TSC)又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，也有散发病例，多由外胚叶组织的器官发育异常，可出现脑、皮肤、周围神经、肾等多器官受累，临床特征是面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。发病率约为1/6000活婴，男女之比为2:1。

病因病理：

基因突变是引起结节性硬化症常见的病因，目前发现两种不同的基因突变。1/3家系的一个基因(TSC1)定位在第9号染色体长臂上(9q34)，称为Ⅰ型结节性硬化，其他家系的一个基因(TSC2)定位在16p13，称为Ⅱ型结节性硬化。基因突变可引起不同家族成员出现不同的表现，也可以有多种表型存在。虽然结节性硬化的两种突变基因都有很高的自发性突变率，但还是呈常染色体显性遗传。如果父母都有结节性硬化症存在，则子女的再发概率为50%。

结节性硬化症主要累及源于外胚层组织的器官，如神经系统、皮肤和眼，是多系统、多器官受损疾病。中枢神经系统肿瘤是该病致死率及致残率主要的原因，病理改变为神经胶质增生性硬化结节，90%患者出现室管膜下胶质结节,70%有皮质或皮质下结节。6%-14%患者可出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，这种肿瘤可增大并阻塞脑脊液通路致脑积水和颅内压增高，从而致死或致残，若结节突入脑室内，可形成影像上特有的“烛泪”征。皮脂腺瘤由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和血管组成。视网膜上可见胶质瘤、神经节细胞瘤。此外，还可有骨质硬化和囊性变、脊柱裂和多趾(指)畸形及其他内脏肿瘤。

症状表现：

根据受累部位不同，可有不同表现。典型表现为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。多于儿童期发病，男多于女。

1、临床特征为口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。90%在4岁前出现，随年龄增长而增大，很少累及上唇。85%患者出生后就有3个以上1mm长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干。20%可在10岁以后出现腰骶区的鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块。13%患者可表现甲床下纤维瘤，又称Koenen肿瘤，自指(趾)甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期，可为本病皮损。其中3个以上的色素脱失斑和甲床下纤维瘤是本病特征的皮损.其他如咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见。

2、癫痫：为本病的主要神经症状，发病率约占70-90%，早自婴幼儿期开始，发作形式多样，可自婴儿痉挛症开始，至部分性局灶性或复杂性发作、全面性大发作。频繁而持续的癫痫发作后可继发违拗、固执等癫痫性人格障碍。若伴有皮肤色素脱失可诊断为结节性硬化症，以后转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发作，频繁发作者多有性格改变。药物控制效果不佳，多为难治性。

3、智能减退：多进行性加重，伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智能减退者几乎都有癫痫发作，早发癫痫者易出现智能减退，癫痫发作伴高峰节律异常脑电图者常有严重的智能障碍，部分患者可表现为孤独症。

4、少数可有神经系统阳性体征，如锥体外系体征或单瘫、偏瘫、截瘫、腱反射亢进等，如室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发肿瘤等可引起颅内压增高表现。

检查诊断:

脑电图：大多数患者脑电图异常，40%的患者北京活动不对称，13%为慢活动，75%表现为癫痫样放电。痫样放电中23%为局限性，主要位于颞叶。25%为多灶性，19%为高度节律失调，8%为广泛性棘波放电。

影像检查:神经系统的结节数目多少不定，常位于侧脑室的室管膜下。X线平片可见钙化影，因钙化需要时间，婴儿常常见不到。CT早期可发现密度增高呈油滴状的小结节。MIR可以显示结节、肿瘤与脑室的关系。

诊断本病主要依据皮肤的特殊改变、癫痫、智力低下。婴儿期的主要表现是皮肤色素脱失斑，婴儿痉挛和精神发育迟滞。

治疗：

药物治疗：针对癫痫发作的类型可以选用相对应的抗癫痫药物进行治疗

手术治疗：药物控制效果不满意的患者，经综合评估后可考虑手术治疗。

1、明确致癫痫责任病灶 在中枢神经系统结节性硬化症为多发病灶，明确致癫痫的责任病灶非常重要，一般这些责任病灶多位于皮层或皮层下。也有学者认为大直径者多为致癫痫病灶。此时，可行致癫痫结节扩大切除术。

2、对那些不能明确责任病灶，临床表现为“婴儿痉挛”样发作或“Lennox-Gastaut”样发作者，可根据脑电图结果和患者的临床表现，采取胼胝体部分或全段切开术，以减少癫痫的发作次数，减轻发作程度。

3、脑叶切除术。因结节性硬化症的脑内结节好发于颞叶、额叶皮层或皮层下，在不能明确致癫痫结节时，可根据脑电图和患者的临床症状学进行综合评估后，在不影响重要功能的情况下，行颞叶或额叶等脑叶切除术。

4、肿瘤切除术。结节性硬化症患者若合并室管膜下巨细胞星形细胞瘤时，可经脑室或经脑实质切除肿瘤。

生酮饮食疗法：无手术条件的可以试用生酮饮食疗法。Kossoff报道了12名结节性硬化症并发癫痫的儿童，采用生酮饮食疗法治疗6个月后，11名发作减轻50%以上