一、前言 

意 识 障 碍 (disorders of consciousness,DoC) 是指各种严重脑损伤导致的意识丧失状态。慢性意 识障碍 (prolonged DoC,pDoC) 是指意识丧失超过 28 天的意识障碍，包括昏迷、植物状态 (vegetative  state,VS) 和微小意识状态 (minimally conscious  state,MCS)。 一 家 相 关 机 构 调 查 了 美 国 pDoC 的 流 行 病 学 特 征， 发 现 植 物 状 态 (vegetative state,VS) 有 10,000—25,000名成年人，微小意识状态(minimally  conscious state,MCS) 有 28,000 名 成 年 人。 这 种 情况将对临床诊疗构成巨大的挑战。因此，我们迫切 需要为慢性意识障碍 (prolonged DoC,pDoC) 寻找 一种有效的治疗方法。不幸的是，目前还没有治愈 这种疾病的确切方法。然而，自从 Giacino 等人发 现金刚烷胺可以加速创伤后 pDoC 患者的功能恢复 以来，该领域的研究进入了快速发展阶段。除了药 物治疗，神经调控疗法也出现在临床医生面前。不 管是脑深部刺激 (deep brain stimulation,DBS)、 脊髓电刺激 (spinal cord stimulation,SCS) 直接刺 激神经或重复经颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 和 经 颅 直 流 电 刺 激 (transcranial direct current stimulation,tDCS) 间接刺激神经都有研究表明可能对 pDoC 患者有效。  迷走神经刺激 (vagus nerve stimulation,VNS) 近年来也被研究用于 pDoC 的恢复治疗。2013 年， 有 学 者 获 得 了 FDA 关 于 VNS 治 疗 意 识 障 碍 的 一 项前瞻性随机交叉试验的批准。2017 年，法国学 者 Martina Corazzol 报道了第一例迷走神经刺激 (vagus nerve stimulation,VNS) 治疗意识障碍的患 者并取得较好的效果。之后，有一定数量的研究报道 VNS 对意识促醒的治疗，对于纳入患者，治疗有效 率接近 50%。然而，每项研究的样本量都很小（最 大样本量仅 14 例）。因此，需要对 VNS 治疗促醒 进一步深入研究。 癫痫亦是慢性意识障碍的一个常见并发症，而慢 性意识障碍的脑部病变多是弥漫性损伤，文献报道约 30-50% 的 pDoC 患者出现不同程度与类型的癫痫发 作，以局灶性发作或局灶性发作继发全面性发作多见。 而 VNS 目前认为是治疗癫痫（特别是弥漫性脑部病 变继发癫痫）的有效方法。因此对于慢性意识障碍 (prolonged DoC，pDoC) 并发癫痫的患者，迷走神 经刺激 (vagus nerve stimulation,VNS) 是一个可 以考虑的选择。本研究回顾性分析了我中心 18 例采 用 VNS 治疗的 pDoC 并发癫痫的患者，总结了患者 的基本情况、治疗经过与随访结果。分析 VNS 治疗 pDoC 并发癫痫可行性、安全性与效果。 

二、资料与方法 

病例资料 

回顾性分析 2020 年 3 月至 2022 年 4 月期间于 首都医科大学三博脑科医院接受迷走神经刺激（VNS） 治疗的慢性意识障碍（pDoC）患者。本研究得到当 地伦理委员会的批准。所有入选患者入院后均反复、 多次的接受昏迷恢复量表修正 (CRS-R 评分 )。研究 人员记录了临床特征，包括性别、诊断、病因、手术 年龄和意识障碍持续时间。我们还对癫痫的各种特征 进行了统计，包括从受伤到第一次发作的间隔时间、 发作类型、发作频率以及脑电图中观察到的癫痫样放 电的位置。 

纳入标准：(1) 患者根据 MRI 或 CT 表现、综合征、 EEG 和 CRS-R 评分，经至少两名符合条件的神经科 医生诊断为慢性意识障碍（pDoC）；(2) 病史中有 2 次及以上的癫痫发作且脑电图检提示存在现癫痫样放 电；(3) 患病时长≥ 3 个月，且连续 4 周以上意识状 态没有进行性改善（外伤病人患病时长≥ 6 个月，且 连续 8 周以上意识状态没有进行性改善）；(4) 无严 重并发症和手术禁忌症。 

排除标准：(1) 患者接受除 VNS 之外的神经调 控疗法，如 SCS、DBS 等；(2) 意识障碍前有基础疾 病而导致 CRS-R 量表不能准确评估的，如耳聋，智 力低下；(3) 因为各种原因而随访时长不足 6m 的。 

手术操作步骤 

全麻成功后，取仰卧位，头部向右倾斜，头部 向下 30 度。手术区常规消毒，用无菌巾覆盖，手术 野暴露在外。在左侧胸锁乳突肌前缘中点处做一个 4cm 横向切口，切开皮肤、皮下组织和颈阔肌。收 缩胸锁乳突肌，暴露颈动脉鞘，暴露迷走神经中部约 3cm，固定电极。刺激电极缠绕在迷走神经周围，导 线固定在肌肉上。在左侧腋窝前线上做一个约 4cm 的纵向切口，皮下切开皮肤，将胸大肌浅筋膜扩大约 5×5cm，形成口袋状，植入刺激器，在颈部切口处 做一个皮下隧道，将钢丝穿过腋窝切口，与刺激器相 连。测试连接良好，设置相应阻抗。皮下组织与皮肤 逐层缝合。切口用无菌敷料包裹。 

评估 

至少有两名独立且有经验的神经外科医生在入 院后、VNS 装置激活前 ( 至少入院后一周 ) 和每次随 访 ( 即 VNS 装置植入后 1 个月、3 个月和 6 个月 )， 采用 CRS-R 量表进行评估。根据 pDoC 的严重程度， 可分为以下 3 种意识状态：(1) 植物人状态 (VS)—— 一种无意识觉醒状态，伴有反射性动作；(2) 微小意 识状态 (MCS)——显示非反射性皮层介导行为的波动 和可重复的迹象，可分为 MCS+、MCS-；(3) 脱离最 小意识状态 (emergent from the MCS,EMCS)—— 有能够交流和（或）使用物体的能力。根据患者病情 进行住院评估、门诊复查评估或电话视频评估。 癫痫预后采取国际抗癫痫联盟（International  League Against Epilepsy，ILAE）癫痫预后标准， ILAE 疗效分级：1 级 : 无发作；2 级 : 先兆发作；3级 :1-3 次 / 年；4 级 : ≥ 4 次 / 年至发作减少 50%； 5 级 :< 发作减少 50% 至发作增加 100%；6 级 : 发作 增加 >100%。而由于意识障碍的患者可能无法观察 到先兆，故本研究中将 ILAE 1 级与 2 级合并统计。 

三、结果 

基本数据特征 

共有慢性意识障碍病人 43 例，经纳入标准及排 除标准筛选后，符合纳入标准的患者 18 例 ( 男 12 例， 女 6 例， 平 均 年 龄 40.28±13.472 岁 )， 均 完 成 5 次 CRS-R 测量，损伤时间平均为 9.56±10.634 个 月（3~48 个 月 ）。10 例 VS 和 8 例 MCS（6 例 MCS+、2 例 MCS-），均接受左侧 VNS 治疗。这些 患者的特点和术前评估见表 1 外伤 (66.67%)，出血 (27.78%)，1 例病毒性脑炎 (5.56%)。患者入院时和 VNS 设备开启前的 CRS-R 评分来确定基线，对比判 断 VNS 植入手术是否会对患者的意识产生影响。开 机前间隔一周以上是为了避免电刺激叠加迷走神经水 肿引起的不良反应。我们发现现有的病例并没有显示 手术刺激可以改变患者的意识水平。由此，我们将入 院时的 CRS-R 的分数作为的基线。 癫痫发作与损伤后间隔时间的中位数为 1.75 月，从伤后 1 周内到 5 月不等。13 名患者 (72.22%) 可 以 观 察 到 强 直 性 发 作 (tonic seizures,TS)，8 名 (44.44%) 可见全面强直痉挛发作 (generalized  tonic-clonic seizures,GTCS)。并且，所有由脑电 图捕捉到的癫痫发作均表现为多脑区发作起始。 

刺激参数 

术后 7 天开机，开机参数设置电流 0.5 mA，脉 宽 250µs、频率 30 Hz，2 周后调整为电流 0.75 mA，脉宽 250µs、频率 30Hz；4 周后调整为电流 1.0mA， 脉宽 250µs、频率 30Hz。以后根据患者恢复情况及耐 受程度调整刺激强度，最大电流强度为 2.0 mA。

意识恢复与癫痫控制 

随访 6 个月后，共有 10 例患者的意识状态改 善，4/10 VS 患者 (40%) 和 6/8 MCS 患者 (75%) 对 VNS 有改善，这意味着 MCS 患者的改善率高于 VS 患者。此外，MCS 患者随访 6 个月和入院的 CRS-R 评分差异有统计学意义 (p=0.027, Wilcoxon 秩和检 验 )。尽管大多数患者的意识状态在研究结束时保持 不变，但一名患者 (P13) 的意识状态在研究过程中随 着 CRS-R 评分的增加而从 VS 恢复成为 MCS，另一 名患者 (P7) 在研究期间改善为 MCS，但在研究结束 时降为 VS。根据患者 CRS-R 评分的折线图，我们发 现 VNS 的疗效与刺激持续时间相关。患者意识的恢 复往往体现在一些具体的功能上。在研究期间，18 例患者中有 7 例出现了 CRS-R 量表听觉亚量表的评 分变化。8 例 MCS 患者中 6 例出现了听力功能的波动， 占 MCS 患者总数的 75%，在最后一次随访结束时， 每一例听觉亚量表有改善的 MCS 患者均在总分上有 改善；然而，只有 1 名 VS 患者有改善，仅占 VS 患 者的 10%，即只有 1/4 总分改善的 VS 患者听力恢复。 MCS 患者听力功能恢复率明显高于 VS 患者。此外， 6/10 的应答者在 CRS-R 视觉量表上有改善。所有患 者均无不良事件发生。 癫痫发作改善情况：13 例 (72.22%) 患者达到 ILAE1 级或 2 级，其余 5 例 (27.78%) 患者癫痫虽然 仍有发作，但发作频率减少均大于 50%。值得注意的是，1 例患者 (P7) 有 1 年服用抗癫痫药物的历史， 且在该年期间控制相对较好。然而，随着药物逐渐减 少，癫痫没有得到很好的控制，即使后来增加了药物 剂量，仍然无效。在 6 个月随访结束时，通过 VNS 治疗也获得了一些缓解。VNS 治疗并发癫痫患者的 癫痫控制率与意识障碍程度无关 (p=0.717,MannWhitney U 检验，Exact Sig.)。

四、结论 这项回顾性研究提供了一些初步证据，表明 VNS 可能是治疗 pDoC 患者的一种可行且安全的方 法，也是 pDoC 患者合并癫痫的合理选择。然而， VNS 的参数和刺激方案还有待进一步确定。需要 更长的随访时间和更大的患者样本来验证 VNS 对 pDoC 患者的疗效。 

五、病例展示 

（一）病史情况 

1、病史情况：男性，56 岁。6 个月前酒后骑摩 托车摔倒后意识不清，就诊于当地医院急诊，诊断： 脑出血、脑挫裂伤、脑疝，GCS 评分：6 分。急诊行 血肿清除 + 去骨瓣减压术。术后中昏迷状态，行气管 切开，鼻饲。术后第 20 天可睁眼，不能遵嘱，四肢 无自主活动。4 个月前行颅骨修补术，术后出现癫痫 发作，表现为 GTCS，1-2 次 / 月。病人家属自觉近 3 个月意识状态无改善。 2、抗癫痫药物：左乙拉西坦：750mg 2/ 日。 3、查体：气管切开状态，鼻饲，双眼可追物， 不能遵嘱活动；生命体征平稳，存在睡眠周期，双侧 瞳孔不等大，左：右 =3：4mm，左侧对光反射灵敏， 右侧对光反射迟钝。颈软，无抵抗，四肢无自主活动， 睡眠期肌张力降低，觉醒期肌张力升高，刺痛不能躲避。 4、感染情况：肺部感染，泌尿系感染。 

（二）入院检查

1、CRS-R 评分：7 分 2、MRI：因病人不能耐受，未能完成。 3、CT：示患者右侧半球大面积软化灶，左侧额 叶局灶性软化灶 4、脑电图 5、脑干听觉诱发电位 6、体感诱发电位 7、失匹配负波

( 三 ) 诊断 

持续性植物状态（MCS 6 月） 肺部感染 泌尿系感染 颅骨修补术后

（四）诊断依据

1. 患病时间超过 6 个月，且连续 8 周以上意识 无意识改善。

 2. 脑干功能良好、左侧大脑皮层与丘脑联系良好。

3. 无严重并发症及手术禁忌证者。 

4. 合并癫痫。 

（五）治疗与随访 

给予左侧迷走神经刺激术治疗，术后 7 天开 机，术后逐渐调整至刺激电流强度 0.75mA，脉宽 250µs、频率 30 Hz。术后 2 周，病人意识状态较前 改善，可有较少遵嘱活动，CRS-R 评分：12。术后 3 个月，患者意识状态进一步好转，可少量说话， CRS-R 评分 17 分。

参考文献略