髓母细胞瘤(Medulloblastoma，MB)是儿 童最常见的高级别脑肿瘤之一。低龄儿童 MB 患者 的预后差于大龄儿童，这是由于上述患者难以进行 全中枢放疗(CSI)。对低龄儿童使用 CSI 会严重 影响认知功能和生长发育，所以治疗策略是在全身 化疗的基础上，联合自体干细胞移植支持下的大剂 量化疗(HDCT)、脑室内注射甲氨蝶呤(MTX) 或局部放疗等方式，以替代全中枢放疗，避免严重 的放射性损伤。

目前 WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准将 MB 分为 4 个分子亚型，即 WNT 型、SHH 活化 /TP53 突变型、SHH 活化 /TP53 野生型，以及非 WNT/ 非 SHH 型(G3&G4 型)。分子分型对低龄儿童 MB 患者的预后有较强的指导意义，分子分型为 SHH 型的促纤维增生 / 结节型(DMB)和广泛结 节型(MBEN)的低龄髓母细胞瘤患者仅采用化疗 而避免 CSI 也可能获得良好的预后。现有研究表 明，SHH 型髓母细胞瘤可通过 DNA 甲基化特征进 一步分为 4 个亚型：SHH-α、SHH-β、SHH-γ 和 SHH-δ(Cavalli et al， 2017)， 其 中，SHH-β 型和 SHH-γ 型好发于婴幼儿患者，这两种亚型又被 称为婴幼儿 MB 的 SHH- Ⅰ和 SHH- Ⅱ型(iSHH- Ⅰ 和 iSHH- Ⅱ型)。SHH-β 型出现转移的比例较高， 预后较差。

HIT-2000 研究对 4 岁以下的非转移性 MB 患 者采取全身化疗联合脑室内注射 MTX的治疗方案， 并取得了较好的疗效。自 2006 年起，入组的非转移 性经典型(CMB)和大细胞 / 间变性(LCA)髓母 细胞瘤患者还接受了局部放疗。近期，研究团队结 合最新的分子分型标准，对患者的预后进行分析， 并讨论了低龄儿童 MB 患者的治疗策略。

研究方法

共有 87 名小于 4 岁且无转移病灶的 MB 患者 纳入 HIT-2000-BIS4 治疗方案，其中 45 名在 2001 至 2006 年接受治疗，其治疗效果已公布。对可获得 肿瘤组织的病例，依据 DNA 甲基化特征进行分类(参考 Heidelberg Brain Tumor Classifier Version 11b4)。经复核，组织学类型非髓母细胞瘤或 DNA 甲基化特征不符合髓母细胞瘤的病例被排除。对与 MB 相关的基因进行二代测序。另外，通过 t-SNE 方法对婴幼儿 SHH 型髓母细胞瘤的甲基化特征进行 进一步分类，分为 iSHH-I 和 iSHH-II。 2006 年前入组的患者接受了 3 个周期的 HIT SKK 方案化疗联合脑室内注射 MTX，若肿瘤达到 CR，再接受 2 个周期的改良 SKK 方案(mSKK) 化疗。若 3 周期后肿瘤未达到 CR，则进行二次手术、 CSI 或巩固化疗。自 2006 年起，治疗后未获得完 全缓解的 SHH 型患者或 CMB/LCA 型患者在接受 3 个周期的 HIT-SKK 化疗后，接受 54Gy 的局部放 疗。SHH 型的验证队列包括 1993 年至 2018 年期 间接受治疗的 71 名无转移的髓母细胞瘤患者，利 用 DNA 甲基化分析归类为婴幼儿 SHH 型(SHH INF)，并根据 SKK 方案进行治疗。(注：SKK 方案： 是以环磷酰胺、长春新碱、卡铂、大剂量甲氨蝶呤 为基础的治疗方案，详见 HIT-92 方案;mSKK 方案： A 方案：环磷酰胺 + 长春新碱，B 方案：卡铂 + 依 托泊苷，以 ABAB 的方式交替进行)。

研究结果

本研究共纳入87例患者。由于DMB/MBEN患者的治疗方案在2006年前后无改变，故将42名DMB/MBEN患者合成一个队列。最后一次随访时生存的64例患者的中位随访时间为10.6年(1.5-17.4年)。所有患者确诊后5年的PFS为64%，5年和10年的OS分别为80%和72%，5年和10年的无CSI生存率分别为65%和63%。

非转移性DMB/MBEN型MB患者具有良好预后。42例DMB/MBEN患者按规定的方案开始治疗。图1描述了治疗细节。3名患者在确诊后平均1.7年出现疾病进展，并接受了包括CSI在内的挽救性治疗，经治疗后肿瘤长期缓解。本组患者5年PFS为93%，5年OS为100%，5年无CSI的OS为91%。组织学分型(DMB或MBEN)、术后肿瘤残留、脑室内注射MTX的累积剂量与预后无关。在随访期间，2例患者出现第二肿瘤，包括1例胶质母细胞瘤，1例骨肉瘤。但未能获得上述患者有关遗传综合征的相关信息。

局部放疗不能提高非转移性CMB/LCA型MB患者的生存率，并诱导肿瘤局部复发转为远处转移。CMB/LCA患者的5年PFS为37%，接受mSKK化疗或局部放疗的患者预后无统计学差异(p=0.823)。所有CMB/LCA患者的5年OS为62%接受mSKK化疗或局部放疗的患者预后无统计学差异(p=0.336)。术后肿瘤残留或脑室内注射MTX的累积剂量与预后无关。局部放疗可获得较好的局部肿瘤控制率，但可能诱导远隔部位的肿瘤复发。11例接受局部治疗后的患者出现肿瘤复发，其中9例接受CSI治疗。接受或未接受局部放疗的患者的无CSI生存率无明显差别，但接受局部放疗的患者有复发后生存期缩短的趋势(无统计学差异，p=0.13)。有1例患者出现第二肿瘤(急性髓性白血病)。

HIT2000-BIS4的87例患者中有50例可进行DNA甲基化分析。其中28例DMB/MBEN患者均为SHH型，而22例CMB/LCA患者按甲基化特征可分为：G3型14例，G4型6例，WNT型1例，成人SHH型1例。共有3例G3型患者存在MYC扩增。SHH-INF和G4型患者的预后好于G3型患者(5y-PFS分别为93%、83%和36%(p<0.001)，5y-OS分别为100%、100%和49%(p<0.001))。

图 2：a-c：DMB/MBEN、CMB/MBEN(仅化疗)、 CMB/MBEN( 局 部 放 疗) 患 者 的 PFS、OS 和 无 CSI-OS。其中 DMB/MBEN 患者的预后明显好于 CMB/MBEN 患者。d-f：SHH-INF、G3、G4 型患 者的 PFS、OS 和无 CSI-OS。其中 SHH-INF 和 G4 型患者预后明显好于 G3 型患者

利用 t-SNE 聚类分析，可将来自 HIT-2000- BIS4 的 28 个 SHH-INF 病 例 分 为 2 个 亚 型： iSHH-I(n=15)和 iSHH-II(n=13)。其中 2 号 染色体获得在 iSHH-I 中更常见，而染色体 9q 缺 失和 PICH1 缺失在 iSHH-II 中更常见。DMB 和 MBEN 在两组间的分布无统计学差异。两个亚型的 预后无统计学差异。验证队列也可分为上述两个亚 型，常见的基因突变如 PTCH1、SUFU 和 SMO 在 两个亚型中的比例大致相同。验证队列中两个亚型 的预后无统计学差异，合并 HIT-2000-BIS4 与验证 队列后，iSHH-I 有预后较差的趋势但无统计学意义。 在确诊 5 年后，43 名患者可进行神经心理学评 估。未接受放疗的患者得分低于正常人群，但明显 好于接受 CSI 的患者。在未接受放疗的患者中，27 例患者中只有 9 例总体 IQ 值低于平均水平 1 个标 准差，而接受局部放疗的全部 5 例患者，以及接受 CSI 的 13 例患者中的 7 例处于上述水平(p=0.01)。

讨 论

在儿童髓母细胞瘤的治疗中，如何平衡 CSI 的 疗效与远期不良反应是一个十分棘手的问题。研究 者利用全身化疗结合脑室内注射 MTX的治疗方法， 对低龄儿童髓母细胞瘤患者取得了较好的疗效，特 别是组织学类型为 DMB/MBEN 的 SHH 型患者。 另外，研究者发现通过增加脑室内给药，可改善单 纯化疗患者的预后。另外，有研究表明利用 HDCT 治疗低龄儿童 SHH 型 MB 也延长了 PFS，但迄今 为止 HDCT 仍缺乏足够的数据。所以，在避免放疗 的前提下，全身化疗联合脑室内注射 MTX 或联合 HDCT 是有必要的，未来应开展更多的研究以比较 二者的疗效孰优孰劣。

低龄儿童 CMB/LCA 型 MB 患者的预后很差， 5y-PFS 仅为 37%。不接受放疗的患者大部分出现 原位复发，似乎对上述患者进行局部放疗是合理的。 然而本研究及既往研究中，没有任何一项研究提示 局部放疗能改善患者的预后。局部放疗在提高了原 发部位肿瘤控制率的同时，常出现远隔部位的肿瘤 复发。这可能是由于局部放疗抑制了原发部位的亚 临床转移和肿瘤负荷，导致远隔部位的亚临床转移 具备生存优势。另外，低龄儿童 CMB/LCA 型 MB 患者的认知功能受损，这与放疗密切相关。而脑室 内给药和 HDCT 对患者认知功能的影响尚不明确。 未来，应开展更大规模的前瞻性临床研究，以明确 特定分子分型患者的最佳治疗策略。

图 3：左图示 DMB/MBEN、CMB/MBEN(仅化疗)、 CMB/MBEN(局部放疗)组患者的认知功能，右图 示未接受放疗、接受局部放疗和 CSI 患者的认知功能。 

参考文献：Ge JJ, Li C, Qi SP, Xue FJ, Gao ZM, Yu CJ, Zhang JP. Combining therapy with recombinant human endostatin and cytotoxic agents for recurrent disseminated glioblastoma: a retrospective study, BMC Cancer, 2020, 20(1):24.