编者按 

首都医科大学三博脑科医院于春江教授博士生 郭玉铎，获得了“2020 年首都医科大学优秀博士学 位论文”。为方便读者阅读，特翻译论文核心内容。 

研究背景 / 选题意义 

胶质瘤是成人最常见的中枢神经系统恶性肿 瘤。其中，胶质母细胞瘤是恶性程度最高的一种。 目前标准的治疗方案为手术为主，结合放化疗的综 合治疗。近年来，免疫治疗和电场治疗也被引入胶质母细胞瘤的治疗中。但是，即使给与患者积极的 治疗，仍不能显著改善其远期预后。胶质母细胞瘤 的侵袭性的生长特点，使手术难以完全切除肿瘤组 织，而浸润和残留的肿瘤细胞往往是肿瘤短期复发 的主要原因。因此，术后的治疗对于胶质母细胞瘤 患者尤为重要。在一系列治疗手段中，化疗起着至 关重要的作用。但是，目前应用于胶质母细胞瘤治 疗的化疗药物极为有限。而多种在其他肿瘤中取得 良好治疗效果的经典药物在胶质母细胞瘤治疗上并 未显示显著的疗效。限制这些化疗药物应用于中枢 神经系统胶质母细胞瘤治疗的主要原因包括血脑 屏障对药物的屏蔽作用和肿瘤异质性所致的多药耐药性。 本研究从临床问题出发，设计合成了一系列功 能化共轭寡聚 / 聚合物，为多种经典化疗药物应用 于中枢神经系统肿瘤治疗提供了可靠的思路和策略。 

主要研究内容 

本研究中，我们设计并制备了含有巯基化的寡 聚（对亚苯基亚乙烯基）单元（OPV-SH），紫杉 醇单元（PTX）以及 Angiopep-2 单元（Ang）的 耦合体系（Ang-OPV-PTX）。在首先明确了胶质 母细胞瘤细胞内高活性氧的前提下，证明了 AngOPV-PTX 可在胶质母细胞瘤细胞的活性氧诱发下 发生自组装，形成聚集体，显著提高的紫杉醇的抗 肿瘤效果，并降低了对正常细胞的毒副作用。而且 检验了 Ang-OPV 的细胞毒性，明确了 Ang-OPV 的低毒性。之后通过对 Ang-OPV-PTX 的体外血 脑屏障通过效率评估和体内药物分布试验，证明了 Ang-OPV-PTX 的高效的血脑屏障穿透效果。此外， 在小鼠颅内原位胶质母细胞瘤模型中，通过观察药 物的器官，组织分布，证明了 Ang-OPV-PTX 可高 度特异性的靶向肿瘤，并长时间的滞留于肿瘤组织。 通过荷瘤小鼠的治疗实验，验证了 Ang-OPV-PTX 可通过血脑屏障在肿瘤内的自组装，产生较为长效 的抗肿瘤效应。此外，通过体内药物安全性试验， 证实了 Ang-OPV-PTX 生物安全性。该体系在本研 究中显示出的良好的中枢神经系统分布，以及高效 的抗胶质瘤效果。 

主要创新点 

本研究团队设计合成了一种具有巯基基团的新 型共轭寡聚 / 聚合物骨架结构（对亚苯基亚乙烯基， thiol-based oligo （p-phenylene vinylene）， OPV-SH），该化合物可在肿瘤细胞内的高活性氧 （Reactive Oxygen Species，ROS）环境下通过 疏水作用及氧化作用发生自组装，形成聚集体，滞 留于细胞质内。 基于该特性，我们对 OPV-SH 进行功能化修饰。 将功能多肽 Angiopep-2（Ang）和经典化疗药物 紫杉醇（Paclitaxel，PTX）与 OPV-SH 骨架进行 共价连接，合成了 Ang-OPV-PTX。且通过细胞， 动物等一系列体内外实验。明确了以下几点： 1.Ang-OPV-PTX 可 通 过 血 脑 屏 障 表 达 丰 富 的 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 相 关 蛋 白（LDL Receptor  Related Protein，LRP）所介导的胞吞转运作用， 高 效 的 穿 过 血 脑 屏 障（Blood-Brain-Barrier， BBB），分布于脑组织内，克服了血脑屏障对于 PTX 的隔绝作用。 2. 基 于 Ang-OPV-PTX 的 ROS 诱 发 自 组 装 特性，该化合物可选择性的在胶质母细胞瘤内（高 ROS）发生自组装形成聚集体，难以被排出细胞， 进而逆转肿瘤细胞的多发耐药。此外，体内实验表明， 聚集后的 Ang-OPV-PTX 可长时间的滞留于肿瘤部 位，进而发挥长效的抗肿瘤效果。 3. 相较于肿瘤组织，正常组织细胞的 ROS 水 平不足以使 Ang-OPV-PTX 发生自组装，因此，通 过体内外实验，我们证明了在正常组织内，AngOPV 及 Ang-OPV-PTX 具有低毒性和可靠的生物 安全性。 该研究为功能化自组装共轭寡聚 / 聚合物应用 于肿瘤治疗提供了思路。此外，本研究为多种难以 跨越生物屏障的化疗药物提供了可靠的改良方案。 

导师指导感言 

过去的这几年，我见证了玉铎的成长与进步。 他是一个善于发现，思维开阔，乐于学习，执行力 强的学生。通过几年的临床和科研工作，取得了一 定的成果。希望他继续扎根临床，立足前沿，保持 好奇，抓住机遇，勇于创新。行而不辍，则未来可期。