研究背景 

胶 质 母 细 胞 瘤（glioblastoma, GBM） 是 成 人最常见的恶性脑肿瘤，约占所有胶质瘤的 50%。 GBM 发病年龄多在壮年，对社会、家庭都是很大的 打击。GBM 生长迅速、侵袭性强，术后极易复发。 新诊断 GBM 的标准治疗方案是 Stupp 方案，即术 后先进行替莫唑胺同步放化疗，放疗结束后 4 周开 始替莫唑胺 5/28 方案 6~12 个周期的维持化疗。然 而，即使经过标准治疗，中位无进展生存期（PFS） 只有 6.9 个月，肿瘤复发进展无法避免，超过 70% 的患者在 1 年内复发。 抗肿瘤血管生成治疗是复发胶质瘤的重要治疗 策略。血管内皮生长因子（VEGF）的抑制剂贝伐在 2009 年被美国 FDA 批准用于复发 GBM，贝伐 可以提高患者的无进展生存时间（6 个月无进展生 存率：30.2% vs 16.9%），但是不能提高总生存期。 而且，贝伐治疗失败后肿瘤生长更具有侵袭性，目 前也没有有效的挽救治疗方案。亟需探索更有效的 治疗方案。 阿帕替尼是 VEGFR-2 的抑制剂，已被批准用 于晚期胃癌。研究表明，阿帕替尼也能显著改善肝 癌、卵巢癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的生存。 本研究分析了阿帕替尼联合替莫唑胺治疗复发 GBM 的疗效和安全性。 研究方法 收集 2016 年 4 月至 2019 年 8 月在首都医科大学三博脑科医院接受阿帕替尼联合替莫唑胺治疗的 复发 GBM 患者资料，回顾性分析该方案的疗效和 安全性。 

纳入标准

年龄 18~70 岁；KPS ≥ 50；初次 病理组织学证实为 GBM，治疗前经组织学或影像学 证实复发；既往未经过抗血管生成药物治疗。医疗 记录不完整的患者被排除在外。 

治疗方案 

(1)阿帕替尼 500 mg，每日 1次。

(2)替莫唑胺：200mg / m   2 /d，5/28 方案(既 往未经替莫唑胺治疗的患者)或 50mg / m2 /d，每 天方案(既往经替莫唑胺 5/28 方案治疗后复发的患 者)。28 天为一个周期。患者持续治疗，直到病情 恶化或出现不可耐受的毒性反应。

研究结果 

1. 患者特点及肿瘤特征 

共纳入 31 例患者。基线特征见表 1。31 例患 者中有 20 例（64.5%）为男性，中位年龄为 53 岁（范 围，21~70 岁）。9 例（29%）复发次数≥ 2 次。7 例患者仅接受替莫唑胺同步放化疗而未经替莫唑胺 维持治疗。23 例（74.2%）在替莫唑胺 5/28 方案 维持治疗期间出现疾病进展，1 例在停用替莫唑胺 35.5 个月后出现复发。17 例（54.8%）肿瘤有播散。 19 例（61.3%）肿瘤最大直径大于 30mm。5 例患 者在最后一次复发时接受肿瘤全切除，病变无法测 量。19 例（61.3%）患者的 MGMT 启动子未甲基化。 20 例（64.5%）患者为 IDH1/2 野生型。 

2. 治疗反应 

31 例患者经治疗后，肿瘤获得完全缓解（CR） 3 例， 部 分 缓 解（PR）5 例， 病 情 稳 定（SD）17 例，病情进展（PD）6 例。客观有效率（ORR）为 26.3%，疾病控制率（DCR）为 84.2%。具体见图 1 所示。 在 22 例 首 次 复 发 的 患 者 中，CR 3 例，PR 4 例，SD 11 例，PD 4 例。ORR 为 31.8%，DCR 为 81.8%。

图 2 为 1 例 CR 患者治疗前后的核磁表现。经 2 个周期治疗后，强化肿瘤消失，非强化病变（Flair 相）缩小（图 2A-H）。经过 3 个周期的治疗后， 核磁显示未复发，证实 CR 的疗效 ( 图 2I-L)。 

3. 疗效 

中位随访时间 7.9 个月。截止至 2019 年 12 月 31 日最后一次随访时，1 例患者仍在接受治疗。 对 于 所 有 患 者，6 个 月 无 进 展 生 存 率 为 44.6%。12 月生存率为 30.2%。中位无进展生存期为4.9个月。中位OS为8.2个月。

图2. 一例获得CR的患者治疗前后的核磁表现：上行为化疗前；第2行为化疗2周期后，强化影消失；第3行为化疗3周期后，肿瘤无复发。

图3显示了Kaplan-Meier生存曲线。

进展后，28 例患者中有 9 例接受了贝伐挽救治 疗，他们的进展后的生存时间为 5.1 个月，而没有 接受贝伐挽救治疗的患者进展后生存时间为 1.2 个 月，Log-Rank P = 0.174, Breslow P = 0.031。这 表明该方案不会影响肿瘤对贝伐的敏感性，在进展 后使用贝伐有可能进一步延长患者的生存时间。 

一项令人兴奋的发现是，两名患者在治疗 2 年 后没有肿瘤进展，分别获得 30.9 和至少 38.7 个月 的长期无进展生存，而他们之前的复发间隔分别只 有 12 个月和 14 个月。这两例患者 MGMT 都没有 甲基化、IDH 没有突变。其中 1 例在最后一次复发 时接受肿瘤全切除。

4. 毒性 

共有 139 个化疗周期可用于安全性评价。总体 而言，联合化疗的毒副反应耐受性较好。没有患者 因药物毒性而死亡。表 2 显示了所有患者在每个周 期中获得的最高级别毒性的总和。 最常见的 3 或 4 级毒性是高血压（5.8%）、食 欲下降（5.8%）、血小板减少（4.3%）和白细胞减 少（3.6%）。大部分的 3 或 4 级毒性发生在治疗早期， 且经过对症治疗、减量或暂停后可恢复至≤ 1 级（非 血液学毒性）或≤ 2（血液学毒性）。 

在 12 例伴有疲劳的患者中，有 7 例出现甲状腺 功能减退，在经过补充左旋甲状腺素钠和 / 或阿帕 替尼减量后，疲劳症状减轻。

结 论 

本研究初步表明，阿帕替尼与替莫唑胺联合治疗 (1) 疗效较好，可能优于单独使用替莫唑胺，特 别是对于 MGMT 未甲基化的患者； （2）进展后再 使用贝伐治疗不会降低肿瘤对贝伐的敏感性； （3） 毒性可控； （4）两个药物均为口服给药，服用方便， 减少住院时间。