本研究是在一项Ⅰ期临床研究（PBTC-025）的基 础上开展的，此项研究建议 Vismodegib 的剂量为 150mg/d（体表面积 0.67~1.32m2 ）或 300mg/d（1.33- 2.5m2 ）。PBTC-025 共 有 3 名 MBSHH 和 13 名 非 MBSHH 患者接受推荐剂量治疗，因非 MBSHH 患者均 无疗效，故 PBTC-032 仅纳入 9 名符合条件的 MBSHH 患者，共计 12 名。PBTC-025B 共入组 31 名患者，符 合条件的 MBSHH 患者共 20 名，非 MBSHH 患者共 9 名。

本研究的疗效评价标准是客观缓解率，即维持 CR 或 PR 的时间在 8 周以上。对 PBTC-025B，PR 的 定义为肿瘤最大径之和减小至少 30%，而 PD 的定义 为肿瘤最大径之积增加 20% 以上。对 PBTC-032，PR 的定义为肿瘤最大径之积减小至少 50%，而 PD 的定 义为肿瘤最大径之和增加 25% 以上。分子生物学研 究利用 FFPE 样本进行，通过荧光原位杂交技术鉴定 PTCH1、PTEN、GLI2、染色体 17p 和 MYCN 的拷贝 数改变。利用 IHC 技术鉴定 p53 的表达。另外，对 8 例 冻存肿瘤组织（有种系 DNA 匹配）进行全外显子组测 序。其中 2 例是第一次手术标本，3 例是 Vismodegib 治疗前标本，3 例是治疗无效复发后手术标本。

共有 3 名成人患者和 1 名儿童患者获得客观缓解， 均为 MB SHH 患者，另有 5 例成人患者和 3 例儿童患 者出现影像学缓解（出现客观缓解但未能维持至下一 次影像学评估），但缓解程度与疗效持续时间无关。在 PBTC-025B 研究中，MB SHH 患者的 PFS 较非 MBSHH 患者长且有统计学意义，而儿童患者中此项指标无统 计学差异。Vismodegib 耐受性较好，无患者因不良反 应退出，儿童患者未出现骨骼系统和口腔的不良反应。 分子生物学研究显示，MBSHH 组中 PTCH1 缺失 与较长的 PFS 有关，而 p53 弥漫阳性染色患者 PFS 较短。未发现 PTEN/10q 缺失、17p 缺失或 p53 表 达缺失与疗效相关。非 MBSHH 组中未发现分子标志 与疗效的关系。

对 8 例患者进行的全外显子组测序显示，有 2 例 客观缓解（此处为影像学缓解）的患者存在 SMO 上游 基因的突变。另有 3 例存在 PTCH1 突变的患者，其中 1 例为种系突变，此患者同时患有基底细胞癌。另有 4 例治疗无效的患者存在 SMO 下游基因的突变，其中 3 例存在 SUFU 突变：成人患者 025B-11 和 025B-14 同 时存在 PI3K 通路基因的突变，025B-14 存在 TP53 突变。儿童患者 032-5 存在 SUFU 种系突变。另有 1 例患者存在 GLI2 扩增。

本 研 究 中 Vismodegib 对 成 人 MBSHH 患者存 在治疗效果，在儿童患者中也观察到稳定的 PR 或 疾病的短暂缓解。整体来看，Vismodegib 可使患者 的 PFS 延长。另外，SHH 通路中不同基因的突变可 预 测 Vismodegib 的 治 疗 效 果，如 存 在 SMO 上 游 基因 PTCH1 突变的肿瘤对该药敏感，而下游基因如 SUFU、GLI2 突变的肿瘤对该药不敏感。

p53 广泛强阳性往往代表 TP53 的 DNA 结合域 突变，而存在此突变的肿瘤对 SMO 抑制剂不敏感。这 可能与 p53 突变导致染色质萎缩，放大癌基因的作用 有关。该现象的具体原因尚不明确，但值得注意的是 6 例 p53 广泛强阳性的肿瘤中有 4 例存在 GLI2 和 MYCN2 的扩增。TP53 突变如何影响 SMO 抑制剂的 作用尚需进一步研究。

研究者建议对所有 MBSHH 行完整的遗传学检测， 以筛选可能受益于 Vismodegib 的患者。应注意存在 SMO下游基因突变的MBSHH肿瘤可能对该药不敏感。 另外本研究中大多数患者的客观反应时间较短，可能 与耐药机制有关。部分 MBSHH 肿瘤存在 PI3K 通路的 激活，提示双靶点抑制可能对此类肿瘤更有效。

本研究提示 Vismodegib 对复发的 MBSHH 患者 存在疗效，且具有较好的耐受性和安全性。分子遗传学 检测在预测此类药物的疗效中发挥重要作用。

参考文献：

Giles W. Robinson et al. Vismodegib Exerts Targeted Efficacy Against RecurrentSonic Hedgehog Subgroup Medulloblastoma: Results From Phase II Pediatric Brain Tumor Consortium Studies PBTC-025B and PBTC-032. Journal of Clinical Oncology， 2015(33):2646- 2654