邱军 郭良波 高峰 周新平 惠鹏 黄启平 范涛

【摘要】目的 探讨低级别胶质瘤患者的临床病理特点及影响预后的因素。方法 回顾性分析经病理证实的 87 例低级别胶质瘤患者的临床病例资料。结果 87 例患者中，男性占 62.1%(54/87)，平均发病年龄 36.2 岁。平均随访 51.4 个月(3～135 个月)，失访 5 例，随访率为 94.3%(82/87)。3 年生存率为 84.1%，5 年生存率为 66.7%。3 年生存率与临床表现、肿瘤最大直径和手术切除程度有关(P<0.01 或<0.05);5 年生存率与年龄、Karnofsky 评分、临床表现、肿瘤最大直径、病理类型和手术切除程度有关(P<0.05 或<0.01)。结论 低级别胶质瘤常见于男性，好发于40岁以下的青中年患者。年龄 ≤ 40 岁、Karnofsky 评分 ≥ 70 分、仅有癫痫症状、肿瘤最大径 6.0 cm 以下、病理类型为少突胶质细胞起源肿瘤、手术全切除或次全切除是积极的预后影响因子，术后放疗可降低肿瘤进展率。

【关键词】 神经胶质瘤; 病理学，临床; 预后; 回顾性研究

胶质瘤是一种起源于神经上皮组织的异质性肿瘤。2007 年 WHO 中枢神经系统肿瘤组织学分级标准将 WHOⅠ～Ⅱ级星形细胞起源肿瘤、少突胶质细胞起源肿瘤和混合性胶质瘤统称为低级别胶质瘤(lowgrade　gliomas，LGGs)，占所有胶质瘤的15%～30% 。LGGs 生长较缓慢，缺乏典型的临床症状和体征，术后“三高(高复发率、高致残率和高病死率)”一直是困扰临床的难题。为进一步探讨LGGs 患者的临床病理特点及影响预后的因素，我们回顾性分析了87 例 LGGs 患者的临床病例资料，现报道如下。

资料与方法

1. 一般资料：选取 2008 年 1 月至 2015 年 12月山东省单县东大医院收治的 LGGs 患者 87 例，入选标准：(1)术前经头颅 CT 或 MRI 检查及术后病理证实为LGGs。(2)行显微镜下肿瘤切除术。(3)术后放疗患者仅限于术后 2 个月内行立即放疗的患者，排除因术后肿瘤进展或复发再行延迟放疗的患者。(4)有完整的临床病例资料和随访资料。

2. 治疗方法：(1)手术治疗：患者均在显微镜下切除肿瘤，术前行头颅 CT 或 MRI 检查以明确肿瘤大小和位置;功能区肿瘤在神经导航和电生理监测下实施手术，要做到两个“尽可能”：尽可能保全重要的神经功能和尽可能最大程度地全切肿瘤;术后1周内复查MRI 明确肿瘤残留情况。(2)放疗：放疗患者在术后 2个月内给予三维适形或调强放疗，采用局部照射常规分割，总剂量45～60 Gy，1.8～2.0Gy/次，5次/周。(3)化疗：PCV 方案或替莫唑胺单药化疗。

3. 胶质瘤手术切除程度的判断标准：根据镜下切除肿瘤的多少和术后 1 周内复查 MRI 残留肿瘤情况判断切除程度。全切除为切除全部肿瘤;次全切除为切除90%以上的肿瘤;大部分切除为切除70%～90%的肿瘤;部分切除为切除少于 70%的肿瘤。

4. 统计学方法：采用 SPSS 16.0 软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线，生存时间指病理确诊到患者死亡或最后随访日期。采用X²检验或 Fisher 精确概率法进行预后分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 临床特点：87 例患者中，性别上以男性为主(54例，62.1%)。发病年龄 11～68 岁，平均 36.2岁，以 40岁以下的青中年患者最多，占 62.1%(54/87)。临床上患者常表现为癫痫或神经功能缺损，其他不典型症状包括颅内高压、思维迟钝、记忆力减退、性格改变等，此外有 4 例(4.6%)患者是在体检中偶然发现。所有患者术前均行头颅CT或MRI检查，肿瘤位于额叶和颞叶，其中额叶 33 例，颞叶 29 例，岛叶 14 例，顶叶 8例，小脑半球 3 例。肿瘤最大直径 ≤ 6.0 cm 34 例，>6.0 cm 53 例。根据术中显微镜下判断和术后 1 周内复查头颅MRI，73.6%(64/87)的患者行肿瘤全切除或次全切除，大部分切除或部分切除患者中有82.6%(19/23)给予术后辅助放疗。

2. 手术并发症：术后瘤床少量出血 4 例，继发血肿 2 例，颅内感染 2 例;短暂的神经功能损伤 5例，其中失语 3 例，肢体偏瘫 2 例，经康复训练后均恢复;永久性肢体偏瘫 2 例。无手术期死亡患者。

3.生存情况和肿瘤进展情况：末次随访时间为2016 年 3 月，平均随访 51.4 个月(3～135 个月)。失访5 例，随访率为 94.3%(82/87)。87 例患者 3 年生存率为 84.1%，5 年生存率为 66.7%，生存曲线见图 1。3 年生存率与临床表现、肿瘤最大直径和手术切除程度有关(P<0.01 或<0.05);5年生存率与年龄、Karnofsky评分、临床表现、肿瘤最大直径、病理类型和手术切除程度有关(P<0.05 或<0.01)，见表 1。至末次随访时间为止，36 例全切除患者中 8例(22.2%)肿瘤进展，28 例次全切除患者中 12 例(42.9%)肿瘤进展，18 例大部分切除患者中 13 例(13/18)肿瘤进展，5 例部分切除全部(5/5)肿瘤进展，均在 5 年内复发。肿瘤最短进展时间为术后2.5个月。术后放疗患者肿瘤进展率明显低于单纯手术患者[33.3%(15/45)比54.8%(23/42)]，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨论

LGGs 虽被称为良性肿瘤，但仍有浸润性生长及向恶性转化可能，术后复发率高，预后差异大，因此探讨影响 LGGs 预后的因素，建立规范治疗一直是国内外研究的热点。本研究中，LGGs 患者以男性为主，但男性患者与女性患者 3 年和 5 年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，与相关研究结果一致。年龄和Karnofsky 评分与 5 年生存率有关(P<0.05)，40 岁以下的青中年患者和 Karnofsky 评分 ≥ 70 分的患者术后生存率高，这可能与患者良好的身体状况有关。

LGGs 患者常表现为癫痫发作，运动障碍、感觉异常、失语等神经功能缺损症状，颅内高压症状，以及思维迟钝、记忆力减退等不典型症状，其中约一半患者以癫痫发作为主要就诊症状。研究发现，仅有癫痫发作的患者预后最好，合并神经功能缺损的患者预后最差。我们认为可能与以下两点因素有关：(1)当患者出现明显癫痫症状时，患者及家属对抽搐因恐惧而予以重视，促使其早就诊、早治疗，而患者出现头痛、恶心、呕吐等不典型症状时往往被忽视。(2)仅有癫痫发作的患者肿瘤常位于大脑皮质非功能区，多数可完全切除，术后无神经功能损伤且复发率低，而合并神经功能缺损的患者肿瘤常位于颅内相应功能区，在减少神经功能损伤前提下，很难彻底切除，术后肿瘤进展快，复发率高，预后差。

2007 年 WHO 将Ⅰ～Ⅱ级星形细胞起源肿瘤、少突胶质细胞起源肿瘤和混合性胶质瘤归为LGGs。研究结果显示，术后病理为少突胶质细胞起源肿瘤的患者预后最好，混合性胶质瘤次之，星形细胞起源肿瘤最差 。美国 CBTRUS 统计结果显示，少突胶质细胞起源肿瘤、混合性胶质瘤和星形细胞起源肿瘤患者的5年生存率分别为 70%、56%和37%。在本研究中，少突胶质细胞起源肿瘤、混合性胶质瘤和星形细胞起源肿瘤患者5年生存率分别为82.8%、62.5%和47.4%，差异有统计学意义(P<0.05)，再次证明星形细胞起源肿瘤患者预后最差，术后可能需要辅助治疗提高生存率。究其原因，我们认为：染色体1p 和19q等位基因杂合性缺失常见于低级别少突胶质细胞起源肿瘤，而染色体 1p 和 19q杂合性缺失的胶质瘤年生长率极低，并且对放化疗更加敏感，提示预后较好;此外Jaeckle 等认为少突胶质细胞起源肿瘤去分化进展为高级别胶质瘤的发生率较低，少突胶质起源肿瘤、混合性胶质瘤和星形细胞起源肿瘤复发时进展为更高级别脑胶质瘤的发生率分别为45%、70%和74%，这可能也是少突胶质细胞起源肿瘤预后较好的原因。

研究结果显示，肿瘤大小是影响预后的因素，但对肿瘤最大直径的划分标准不一 。刘杰等认为肿瘤最大直径在20cm以下的患者，5年生存率显著高于20 cm以上者，分别为 77.14%和 41.67%(P = 0.002)。也有研究报道将肿瘤最大直径大于6cm，甚至是大于4 cm作为 LGGs 患者的危险因素 。本研究结果显示，肿瘤最大直径≤6.0 cm的患者预后较好，进一步分析发现，肿瘤最大直径 ≤6.0 cm的患者病理类型中有一多半为少突胶质细胞起源肿瘤;此外，我们认为较小的肿瘤往往能手术全切除，即使是位于功能区，较小的肿瘤对周围组织的压迫也相对较轻，本研究中≤6.0 cm 的患者85.3%(29/34)可达全切除和次全切除，而>6.0cm的患者，仅66.0%(35/53)可手术全切除和次全切除，手术切除的范围往往与预后有关。

目前手术切除仍是治疗LGGs的首选方法，术后平均生存时间为6～8年，并且患者的预后与手术除范围有关。位于非功能区的肿瘤，及早最大范围的安全切除已成为共识，即使不能全切除也应部分切除以“减瘤”治疗或活检以明确病理诊断。随着核磁技术、术中唤醒技术以及术中皮质电刺激功能定位等的应用，功能区肿瘤经术前评估，术中精确功能定位，在最大限度保留神经功能同时亦可最大程度切除肿瘤;LGGs有浸润性生长及向恶性转化的可能，我们认为应尽早争取手术切除的机会并可减少向高级别胶质瘤分化的风险，处于工作年龄段、术后永久性神经损伤风险大、经济承担能力差的患者，亦可考虑国外的“wait and see”策略。手术全切除的患者可获得较高生存率。在本研究中，手术全切除和次全切除患者的 3 年和 5 年生存率均明显高于大部分切除和部分切除患者。

LGGs虽生长缓慢，但因其侵袭性生物学行为，应用神经显微外科手术仍然无法彻底切除病灶周围肿瘤细胞，75%～85%的患者最终转变为高级别胶质瘤。因此，为了降低肿瘤进展率，部分患者仍需术后辅以放疗。van den Bent 等对 311 例 LGGs患者进行了随机临床研究，在有相当比例的手术全切除和近全切除的前提下，单纯手术患者与术后放疗患者5年生存率分别为 67.6%和 65.7%(P>0.05)，而术后放疗患者5年无进展生存率高于单纯手术患者，分别为55.0%和 34.6%(P < 0.05)。在本研究中术后放疗患者和单纯手术患者无论是 3 年生存率还是 5 年生存率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但术后放疗患者肿瘤进展率(33.3%)明显低于单纯手术患者(54.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)。这可能是由于术后放疗患者中有42.2%(19/45)为大部分切除或部分切除，而术后未放疗患者90.5%(38/42)行手术全切除或次全切除，术后放疗可能通过降低肿瘤进展率和复发率，间接提高生存率。对于有危象因素如年龄>40岁、Karnofsky 评分<70 分、肿瘤最大直径>6.0 cm、合并神经功能缺损、病理类型为星型细胞起源肿瘤或手术未完全切除的患者，术后放疗可降低肿瘤进展率和复发率，应用总剂量 45～54 Gy、1.8～2.0 Gy/次的低剂量常规分割放疗方案目前已达成共识，但术后放疗时机(立即放疗和延迟放疗)还有待进一步研究。

综上所述，我们认为低级别胶质瘤常见于男性，好发于4 0岁以下的青中年患者。年龄≤4 0岁、Karnofsky 评分≥ 70 分、仅有癫痫症状、肿瘤最大直径 6.0 cm 以下、病理类型为少突胶质细胞起源肿瘤、手术全切除或次全切除是影响预后的积极因素，术后辅以放疗可降低肿瘤进展率。

(参考文献略)