摘要  

目的：探讨盐酸美金刚对血管性痴呆(VD)患者认知功能、脑血流动力学及氧化应激水平的影响。方法：选取2013年2月一2015年2月新乡医学院第三附属医院收治的VD患者70例，采用随机数字表法分为对照组(36例)和观察组(34例)。观察组患者给予盐酸美金刚片口服，起始剂量为5mg/d，qd，随后以5mg/周递增，第4周至维持剂量20mg/d，qd;对照组患者给予吡拉西坦片0.8g，口服，tid。两组患者均以4周为1个疗程，共治疗6个疗程。观察两组患者临床疗效，治疗前后蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、日常生活活动量表(ADL)评分，大脑中动脉收缩期峰值速度(V max )、舒张期峰值速度(V min )、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、屏气指数(BHI)，血浆丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及血清同型半胱氨酸(Hcy)水平，并记录不良反应发生情况。结果：对照组脱落4例，观察组脱落2例，两组各有32例患者完成本研究。观察组患者的总为87.50%，显著高于对照组的65.63%，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义(p>0.05)。治疗后，两组MoCA、ADL评分及SOD水平均显著升高，MDA、Hcy水平均显著降低，观察组患者V max 、BHI显著升高，且观察组上述指标均显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);但两组患者治疗前后v min="" v="" max="" p="">0.05)。两组患者不良反应均较轻微，其发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论：盐酸美金刚治疗VD可改善患者脑血流动力学，减轻氧化应激反应，提高其认知功能，且安全性高。

关键词 血管性痴呆;盐酸美金刚;疗效;脑血流动力学;认知功能;氧化应激

血管性痴呆(VD)指由脑血管疾病引起的脑功能障碍，占老年期痴呆的49%，发病率仅次于阿尔茨海默病。VD是迄今为止可防治的痴呆，早期发现、早期干预治疗能够延缓疾病进展，避免发展到不可逆VD晚期。目前，VD的发病机制尚不明确，临床缺乏特效疗法。盐酸美金刚是临床治疗神经退行性痴呆的常用药物，在治疗VD中也取得了一定成效，该药主要通过非竞争性拮抗N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体减少氧自由基损害，从而发挥治疗作用。目前，临床关于盐酸美金刚治疗VD疗效的报道较多，但关于该药物对患者脑血流动力学、氧化应激反应水平影响的报道较少。为此，本研究采用盐酸美金刚治疗VD，观察了其临床疗效以及对患者脑血流动力学、氧化应激指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准

纳入标准：①符合《精神疾病与统计手册》(第4版)中VD的诊断标准;②经CT或磁共振成像(MRI)诊断存在脑血管疾病;③简易智能状态检查量表(MMSE)评分<27分;④入组后未服用其他改善智能药物。排除标准：①由全身性疾病、遗传性疾病等因素引起的痴呆或阿尔茨海默病患者;②脑卒中前患有认知障碍、精神疾病等患者;③合并严重肝肾功能障碍、哮喘、消化性溃疡活动期等疾病者;④药物、酒精依赖者;⑤过敏体质者。

脱落标准：①治疗期间出现不良反应，且不能耐受者;②治疗依从性较差，或更换治疗方案者;③自觉治疗方案无效而退出本研究者;④病情恶化者。

1.2 一般资料

选取2013年2月一2015年2月新乡医学院第三附属医院收治的VD患者70例，按随机数字表法分为对照组(36例)和观察组(34例)。对照组患者男性26例，女性10例;年龄52～79岁，平均(74.95±4.82)岁;病程6个月～4年，平均(1.58±0.61)年;MMSE评分12～26分，平均(18.64±2.58)分。观察组患者男性25例，女性9例;年龄51～78岁，平均(72.97±4.11)岁;病程8个月～5年，平均(1.69±0.74)年;MMSE评分11～24分，平均(17.01±2.13)分。两组患者的性别、年龄、病程、

MMSE评分等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>O.05)，具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，患者或其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法

观察组患者给予盐酸美金刚片(丹麦H LundbeckA/S，注册证号：H20120268，规格：10mg)口服，起始剂量为5mg/d，随后每周递增5mg，第4周至维持剂量20mg/d，qd;对照组患者给予吡拉西坦片(广东美好制药有限公司，批准文号：国药准字H44023066，规格：0.4g)0.8g ， 口服，tid。两组患者均以4周为1个疗程，共治疗6个疗程。

1.4 疗效评价标准

以蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和日常生活活动量表(ADL)评分改善情况为依据评估疗效。显效：临床症状明显改善，ADL评分>60分，MoCA疗效指数≥20%;有效：临床症状改善，ADL评分为41～60分，MoCA疗效指数为12%～19%;无效：未达到上述指标。MoCA疗效指数=(治疗后分值一治疗前分值)/治疗前分值×100%;总=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。

1.5 观察指标

1.5.1 认知与生活能力 采用MoCA评分评价患者的认知能力，包括注意和集中、语言、抽象思维、定向力等，共14项，评分范围为0～30分，分值越高提示患者的认知能力越高;采用ADL评分(以Barthel指数表示)评价患者的生活能力，评分范围为0～100分，>60分提示患者生活可自理。

1.5.2 脑血流动力学指标检测 采用3D2型三维经颅多普勒(TCD)仪(深圳德力凯公司)，检查大脑中动脉(MCA)收缩期峰值速度(V　)、舒张期峰值速度(V )、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、屏气指数(BHI)。脉冲探头频率为2 MHz，患者检查前进行屏气训练。

1.5.3 氧化应激指标 空腹静脉采血5mL，取2mL抗凝试管中，以离心半径10cm、转速3 000 r/min离心10min，分离血浆，一80℃低温保存，采用硫代巴比妥酸法检测两组患者血浆中丙二醛(MDA)水平，试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司;另3mL置于普通试管中，分离血清，一20℃低温保存，采用分光光度法检测超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用化学发光免疫法检测同型半胱氨酸(Hcy)水平，试剂盒购均自南京建成生物工程研究院。

1.5.4 安全性评价 治疗期间常规检测两组患者血常规及肝肾功能，并观察不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以x±s表示，采用t检验;计数资料和等级资料均以率表示，前者采用X　检验，后者采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况

观察组患者脱落2例，其中1例自行更换治疗方案，1例自愿退出研究;对照组患者脱落4例，其中3例自愿退出研究，1例因糖尿病继发脑梗死退出研究。终纳入统计的有效病例数为64例，两组各32例。

2.2 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者的总为87.50%，显著高于对照组的65.63%，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1

表1 两组患者临床疗效比较

Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.3两组患者治疗前后MoCA、ADL评分比较

治疗前，两组患者MoCA、ADL评分比较，差异均无统计学意义(P<0.05);治疗后，两组患者上述评分均较治疗前显著提高，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者治疗前后MoCA、ADL评分比较

Tab 2 Comparison of MoCA scores and ADLscores between 2 groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后脑血流动力学指标比较

治疗前，两组患者Vmin、Vmax、PI、RI、BHI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者Vmax、BHI均较治疗前显著升高，且显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05);但两组患者治疗前后比vmin、pi、ri比较，对照组患者治疗前后vmax、bhi比较，差异均无统计学意义(p>0.05)，详见表3。

2.5 两组患者治疗前后氧化应激水平比较

治疗前，两组患者MDA、SOD、Hcy水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者MDA、Hcy水平均较治疗前显著下降，且观察组显著低于对组;SOD水平较治疗前显著上升，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

2.6不良反应

表3两 组患者治疗前后脑血流动力学指标比较

Tab 3 Comparison of cerebral hemodynamicsin-dexes between 2 groups before and aftertreatmen

表4 两组患者治疗前后氧化应激水平比较

Tab 4 Comparison of oxidative stress levelsbetween 2 groups before and after treatment

两组患者治疗期间均未出现血常规或肝肾功能异常。观察组有2例患者出现轻微头痛，不良反应发生率为6.25%;对照组有1例恶心、2例腹胀，不良反应发生率为9.38%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05);两组患者不良反应症状均较轻微，且未给予针对性处理，均自行缓解。

3 讨论

VD是在脑血管疾病致脑组织缺血、缺氧基础上引起的认知功能障碍综合征，其病情呈阶梯状进展，I临床表现为执行功能及定向力下降、视觉障碍、失语、情感障碍等，严重影响患者的生活质量。据统计，国内VD的发生率为1.1%～3.0%。

VD病理生理基础为脑组织缺氧、缺血，若持续处于脑血流低灌注状态，可能诱发不可逆性损害。有研究指出，VD病情严重程度与脑血流量具有显著相关性，大多VD患者存在动脉粥样硬化，血管壁有不同程度的损伤，血管阻力增加，血流速度减缓，脑血管储备能力下降。有研究表明，改善患者脑血流动力学、增加脑血管储备，对减轻认知功能障碍具有积极作用。

近年来，多数学者认识到氧化应激在VD病理损伤中的作用，氧自由基能改变神经元细胞膜表面Na-K-三磷酸腺苷(ATP)酶活性，激活NMDA受体，由其介导的神经毒性作用会损伤神经元，导致患者认知功能障碍。MDA属于脂质代谢产物，可间接反映组织受自由基损伤的程度。有报道指出，VD患者MDA上升明显。SOD是人体内氧自由基清除酶，可阻断氧自由基损伤，抑制一氧化氮(NO)合成，而NO具有扩张血管、抑制血小板凝

聚和黏附、降低细胞毒性等作用，对脑血流动力学也有一定影响。有报道指出，Hcy水平升高是动脉粥样硬化、脑缺血性疾病的独立危险因素，会增加氧化应激反应，降低对氧磷酶1的活性，可能直接参与VD的发展。

目前，临床尚无治疗VD的特效药物，以预防性治疗和对症性治疗为主，其中NMDA受体拮抗剂属于对症治疗的常用药物之一，在临床应用较为广泛。盐酸美金刚是NMDA受体拮抗剂的代表药物，其不仅能预防谷氨酸过度传递，保护神经元，还可调节NMDA受体功能，提高患者学习记忆能力。临床研究发现，盐酸美金刚对缺血、缺氧组织具有一定的保护作用，可减轻脑组织损伤。张绍刚等将46例患者分为美金刚组和多奈哌齐组，发现2种药物均可改善VD患者认知功能障碍;姚明荣等研究指出，盐酸美金刚可改善VD患者认知功能和行为功能;王伟良等研究表明，盐酸美金刚治疗VD安全、有效。

认知功能障碍和日常生活自理能力是评估VD的主要疗效指标，MoCA是Nasreddine ZS等在MMSE基础上改良而来，更加强调患者的执行功能、注意力等功能评分，在评估认知功能改善方面优于MMSE。ADL(Barthel指数)是反映患者生活自理能力的重要量表，评分越高，提示患者生活自理能力越强。本研究中，观察组患者临床疗效明显优于对照组，MoCA、ADL评分亦优于对照组，与欧阳晓春等的研究结果一致。

目前，临床已肯定盐酸美金刚治疗VD的效果，但缺乏其对脑血流动力学、氧化应激反应影响的报道。本文选取70例VD患者作为研究对象，观察组给予盐酸美金刚口服，对照组给予吡拉西坦口服。结果显示，观察组患者治疗后　，BHI、SOD水平均显著高于对照组，MDA、Hcy水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义，说明盐酸美金刚能够改善VD患者部分脑血流动力学指标，降低其氧化应激水平。但两组患者治疗前后　，PI、RI无显著性差异，可能与本研究以老年患者为主，其脑组织退化明显，即使给予积极治疗，短期内也无法改善血管阻力有关，但具体原因还有待进一步研究。

综上所述，盐酸美金刚能够改善脑血流的动力学，减轻氧自由基对脑组织的损伤，有利于提高VD患者的认知水平和独立生活能力，且安全性高。然而，本研究还存在如下局限性：(1)研究病例数较少，还需扩大研究范围，为临床分析盐酸美金刚治疗VD的疗效提供客观依据;(2)仅进行了短期观察，未分析远期疗效，故盐酸美金刚对VD的治疗优势还有待进一步探讨。(参考文献略)