段泽君 姚坤 曲彦明 任铭 张永力 齐雪岭

首都医科大学三博脑科医院 昆明三博脑科医院

【摘要】 目的 探讨颅底原发性近端型上皮样肉瘤(proxi m al epi thel i oi d sarcom a，PES)的临床特征及病理学特点。方法 回顾性分析2008年7月至2017年7月首都医科大学三博脑科医院及昆明三博脑科医院诊治的颅底原发性PES病例4例，总结临床特征、组织病理学特点及荧光原位杂交检测结果。结果 4例患者中3例女性，1例男性，平均年龄48岁。病变均原发于颅底，以鞍区受累为主。病理检查可见肿瘤细胞呈上皮样细胞改变，伴或不伴横纹肌样肿瘤细胞;同时表达上皮和间叶标记，不同程度表达C D 34，IN I- 1蛋白表达缺失。其中3例进行 荧 光 原 位 杂 交 检 测 ， 均 提 示 存 在 IN I1(22q11.2)基因位点缺失。3例患者术后3个月内死亡，例4患者目前正处于术后1个月治疗中。结论颅底原发性PES多发生于鞍区，临床预后差。肿瘤细胞呈上皮样/横纹肌样形态，具有上皮及间叶双向分化特征，常C D 34阳性表达，IN I1基因缺失及蛋白表达缺失是其特征性分子遗传学改变。

【关键词】 肉瘤;颅底肿瘤;上皮样肉瘤上皮样肉瘤是一类罕见的组织起源不明确的恶性软组织肿瘤，1970年被Enzi nger首次描述为一类软组织肉瘤，其典型表现为青少年远端肢体皮下或深部皮肤的肿物。1997年，G ui l l ou等根据上皮样肉瘤发病部位的不同，命名了近端型上皮样肉瘤(proxi m al epi thel i oi d sarcom a，PES)，其相比一般的上皮样肉瘤更具侵袭性。2013年，W H O 软组织和骨肿瘤分类将上皮样肉瘤分为远端型和近端型两组亚类，它们具有相同的免疫表型、组织结构和超微结构，但发生部位、细胞形态学和临床预后均存在明显差别。PES常累及中年人，好发于肢体近端和深部组织，如骨盆、会阴和生殖道等，肿瘤细胞形态学呈现为上皮样细胞改变，缺乏远端型上皮样肉瘤的肉芽肿样结构。检索国内外文献，仅发现一例颅底的PES报道。本文总结了4例颅底原发性PES病例，旨在探讨颅底PES的临床诊疗、组织形态学、免疫表型及预后特点。

资料与方法

一、临床资料

收集2008年7月至2017年7月首都医科大学三博脑科医院及昆明三博脑科医院收治诊断为原发颅底PES的病例4例，初发2例，复发2例。4例肿瘤均原发于颅底，以鞍区累及为主。3例女性，1例男性，年龄分布46～52岁，平均年龄48岁。

例1 女性，47岁，因“头痛伴恶心呕吐、多饮多尿2个月余，伴眼睑下垂及视物重影”于2014年4月4日入住我院神经外科。专科检查发现双侧眼睑下垂，右侧瞳孔扩大，直径5.0 m m ，对光反射消失;右侧眼球外展及内收均受限，双眼水平方向视物重影。游离T4及促甲状腺激素(TSH )均减低。头部C T及M R I示蝶鞍明显扩大，鞍内、鞍上及蝶窦内分叶状、团块状信号，大小约4. 0cm ×3. 0cm ×4. 6cm ，鞍背骨质破坏，增强后呈不均匀明显强化，考虑鞍区占位，恶性肿瘤可能性大(图1)。于2014年4月10日行冠切右额开颅经额底及纵裂入路鞍区肿瘤切除术。术中见肿瘤呈浅灰红色，质地软、局部较韧，与变性垂体组织无明显边界，用刮圈及吸引器反复切除鞍内肿瘤，随后分离前纵裂，切开终板后显露鞍上突入第三脑室前部的肿瘤组织，用吸引器及取瘤钳分块切除肿瘤。肿瘤近全切，大小约为4.5cm ×4.0 cm ×3.5 cm 。

例2 女性，52岁，2个月前因颈枕部波动性头痛发现鞍区占位，行单鼻孔经蝶窦入路鞍区肿瘤切除术后头痛缓解，1周后出现右眼睑下垂，头痛加重伴发热，于2015年12月11日入住我院神经外科。专科检查发现右眼失明，右眼睑下垂。头部C T及M RI示蝶鞍稍扩大，鞍内、鞍上及蝶窦团块状信号影，大小3.7 cm ×4.2 cm ×4.7 cm ，病变累及右侧海绵窦，向上突入三脑室，增强后明显强化，考虑鞍区占位，肿瘤术后复发(图2)。入院后再次手术治疗，于2015年12月17日行冠切右额开颅额下入路鞍区占位切除术。术中于间隙见肿瘤，呈灰红色，质地中等，部分韧脆，有卒中坏死，血供中等，肿瘤向前颅底硬膜侵袭性生长。右侧视神经被肿瘤向外侧推挤移位并已明显变性。肿瘤向上方凸入鞍上，经第四间隙分离切开肿瘤包膜后，于肿瘤内分块切除肿瘤，其包膜与邻近神经血管部分粘连，予以小心完整切除并保护周围血管神经，后通过第二间隙切除凸入鞍旁部分肿瘤。鞍内及蝶窦内肿瘤予以大部分刮除，邻近侵袭硬膜的肿瘤予以电凝失活。肿瘤大部分切除(切除程度约90% )，大小约为3 cm ×4 cm ×4 cm 。

例3 男性，47岁，3个月前因右眼睑下垂、复视，伴有头痛，行单鼻孔经蝶窦入路鞍区肿瘤切除术，术后诊断为恶性血管外周细胞瘤，症状无缓解。2个月前头痛加重，伴恶心呕吐，复查M R I示肿瘤残留，行伽马刀治疗，术后头痛缓解，1个月前头痛复加重，伴有右眼失明、恶心呕吐及左眼颞侧偏盲，于2016年5月10日入住我院神经外科。专科检查发现右眼失明、眼睑下垂，左眼视力下降、颞侧偏盲。游离和总T3、T4及TSH 均减少。头部C T及M R I示蝶鞍扩大，鞍底塌陷，结构不完整，鞍内、鞍上及右鞍旁可见分叶状信号影，大小3.9cm ×3.1 cm ×2.8 cm ，考虑鞍区肿瘤复发(图3)。入院后再次手术治疗，于2016年5月16日行冠切右额开颅经额下入路鞍区肿瘤切除术。于鞍区可见肿瘤，脑外生长，呈灰红色，质地较软，血供丰富，与前颅底硬膜粘连，右侧视神经被肿瘤压迫，已明显变性。进一步显露视交叉及左侧视神经，将鞍上肿瘤分块切除，视神经、视交叉解剖保留;然后向右侧鞍旁分离，通过第二间隙及第三间隙分块切除鞍旁肿瘤，右侧动眼神经被肿瘤侵蚀破坏，解剖结构无法确认。进一步通过间隙部分切除鞍内肿瘤及联合第三间隙切除脚间窝处肿瘤。肿瘤大部分切除(切除程度约8 0 % )，大小约为2 .6cm ×2.3 cm ×1.0 cm 。

例4 女性，46岁，因“间断性头痛3个月余，加重伴恶心呕吐及进行性左眼眼睑下垂”于2017年2月17日入住我院神经外科。专科检查发现左眼眼睑下垂，眼球运动不能，左眼瞳孔扩大，直径4.5 m m ，对光反射消失。头部M RI示鞍区占位性病变，侵犯左侧海绵窦，考虑为垂体瘤可能性大(图4)。于2017年2月21日行左侧额颞开颅扩大翼点入路鞍区肿瘤切除术。术中见肿瘤位于鞍区，自左侧视神经及视交叉腹侧向后外生长，深部侵犯鞍背及上部斜坡，累及海绵窦。肿瘤灰白色，质地坚韧，血供丰富，与视交叉、视神经及双侧颈内动脉关系密切，部分粘连。分离肿瘤壁后将鞍上及鞍内部分肿瘤分块切除，以刮圈刮除鞍底肿瘤。电凝海绵窦上壁硬膜，纵行切开，碎吸大部分肿瘤，见海绵窦段颈内动脉被肿瘤包裹，表面予电凝。肿瘤近全切，大小约为4cm ×3 cm ×3 cm 。

二、方法

标本均经10% 中性福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋、切片及H E 染色。免疫组织化学(免疫组化)标记采用EnVi si on法，一抗AE1/AE3、EMA、CD34、INI1、HMB45、MelanA、GFAP、OLIG2、Vimentin、S-100、MAP2、synapto-physin(Syn)、chromogranin-A(CgA)、CD56、Actin、SMA、Desmin、Myoglobin、MyoD1、Myogenin、P53、STAT6、Ki-67、SALL4、somatostain receptor 2A(SSTR2a)、LCA、CD30、CEA、PR、TFE3、CD31、CK7、CK19、CK20、CK5/6、P63及垂体激素六项[生长激素(G H )、泌乳素(PR L)、TSH 、促肾上腺皮质激素(A C TH )、卵泡刺激素(FSH )及黄体生成素(LH )]等均购于中杉金桥生物技术开发公司。光镜下详细观察分析PES病理形态学及免疫表型，谨慎进行鉴别诊断，病理诊断参照2013年第四版W H O 软组织和骨肿瘤病理学及遗传学分类诊断标准进行诊断[3]，经两位及以上病理学专家共同诊断。

三、遗传学检测

石蜡样本基础上进行荧光原位杂交(fl uores-cence i n si tu hybri di zati on，FISH )检测IN I1(2 2 q 1 1 .2 )基因位点，使用双色F IS H 探针TU PLE1/A R SA (雅培公司，美国)，以颞叶癫痫术后组织作为阴性对照，显示85% ～90% 核表现为2红和2绿信号(TU PLE1/A R SA )，以≥30% 肿瘤细胞存在1红和1绿信号为阳性。

结 果

一、病理检查

(一)光镜检查

3例患者进行了术中冰冻快速病理检查，可见肿瘤细胞体积大，胞浆丰富，核异型性明显，核分裂像易见，伴有凝固性坏死，间质内少许扩张的薄壁血管(图5A)，考虑为恶性肿瘤，但难以明确肿瘤组织学类型。石蜡切片中，4例患者的肿瘤形态学类似，肿瘤细胞呈上皮样，伴或不伴横纹肌样肿瘤细胞，核分裂像活跃。上皮样肿瘤细胞表现为核大、圆形，核呈空泡状，可见明显红核仁;横纹肌样肿瘤细胞表现为胞质丰富、红染，核偏位，圆形、不规则或马蹄形。其中3例均存在类似于血管外周细胞瘤的薄壁扩张血管及血管周围肿瘤细胞分布特征(图5B )。常伴有凝固性坏死。例3患者的肿瘤细胞累及腺垂体。

(二)免疫表型特征(表1)

4例患者的肿瘤细胞均不同程度表达A E 1 /A E 3 、 E M A 及 C D 3 4 ; 弥漫性强表达Vi m enti n。IN I- 1阴性，间质血管内皮细胞可以作为阳性内参对照。肿瘤细胞增殖指数K i- 67高表达，P53弥漫性强阳性。网状纤维染色提示肿瘤细胞周围富于网状纤维。3例表达Syn，2例中存在部分细胞C D 56阳性表达(图6)。例2中少数细胞表达Acti n，例3中少数细胞表达SM A。

表1 4例颅底原发性近端型上皮样肉瘤患者的免疫表型特征

图5 例3组织病理学检查结果 A：第2次术中快速冰冻病理示密集增生的肿瘤细胞，细胞体积大，异型性明显，部分细胞可见明显核仁，核分裂像易见，间质内少许扩张的薄壁血管 HE×200;B：第2次术后石蜡切片镜下可见上皮样肿瘤细胞密集性增生，细胞体积大，核大、圆形，核呈空泡状，可见明显红核仁，核分裂象多见，可见类似于血管外周细胞瘤的薄壁扩张血管及血管周围肿瘤细胞分布 HE×200 图6 例3免疫组织化学结果 ×200 A：约50%肿瘤细胞表达AE1/AE3;

B：肿瘤细胞弥漫性表达CD34;C：肿瘤细胞INI1蛋白表达缺失，血管内皮核阳性表达可以作为内参对照;D：肿瘤细胞增殖指数Ki-67高表达约70%;E：肿瘤细胞弥漫性表达Syn 图7 荧光原位杂交检测提示存在INI(22q11.2)基因位点缺失 ×1 000

(三)遗传学改变

对例1～例3患者病理组织进行FISH 检测，均存在IN I1(22q11.2)基因位点缺失(图7)。

(四)病理诊断

参照2013年第四版W H O 软组织和骨肿瘤分类的诊断标准，4例患者均诊断为PES。

二、治疗及随访(表2)

本组4例患者均获得完整的随访信息，随访时间1～4个月。例1患者术后出院时病情不稳定，未进行放化疗，术后1个月内死亡。例2患者出院时状况较差，未进行放化疗，术后1.5个月死亡。例3患者出院时生命体征平稳，建议行放射治疗，具体治疗不详，术后3个月死亡。例4患者术后1个月存活，状态较差，具体治疗不详。

表2 4例颅底原发性近端型上皮样肉瘤患者的临床特征

讨 论

从1997年G ui l l ou等首次提出并命名开始，PES已经得到了学者的广泛认可，属于罕见的未分化软组织肉瘤。PES主要累及中年人，好发于肢体近端和深部组织。发生在颅底的PES极少见，仅检索到1例颅底PES的报道：患者为55岁男性，以鼻出血和视觉障碍为主要症状。本组4例患者均为中年人，平均发病年龄48岁，提示颅底PES与其他部位PES发病年龄类似。4例均原发于颅底，以鞍区受累为主，临床表现与邻近结构受挤压或累及有关，以头痛为主要症状，伴或不伴有恶心呕吐及颅神经受累症状(包括视力丧失、上睑下垂及视物重影等)，累及下丘脑的肿瘤可导致尿崩症、体温异常，累及腺垂体者导致激素水平下降。

PES的典型形态学表现为上皮样肿瘤细胞增生，常伴有横纹肌样肿瘤细胞，缺乏远端型上皮样肉瘤的肉芽肿样结构。与远端型上皮样肉瘤有着相似的免疫表型特征，存在上皮和间叶双向分化特点，常伴有不同程度(50% ～70% )C D 34阳性表达。近年来，发现IN I1基因点缺失是上皮样肉瘤的相对特异性的遗传特征，大于90%上皮样肉瘤病例存在IN I1蛋白表达缺失。2008年，H orni ck等对350例肿瘤的IN I1进行了免疫组化染色，发现95%PES中IN I1表达缺失，50%为上皮样上皮样恶性周围神经鞘瘤，而其他肿瘤中很少存在IN I1表达缺失，认为IN I1蛋白表达缺失是PES的典型免疫表型特征。本组4例病例均存在IN I1蛋白表达缺失，3例进行FISH 检测均存在IN I1基因(22q11.2)缺失。少数病例肿瘤细胞可以表达肌原性相关标志物，如SM A、肌动蛋白及结蛋白等。部分病例中可出现神经外胚层相关标志表达，如Syn、C D 56等，但其他神经外胚层相关标记常为阴性，如G FAP、O l i g-2、N euN 、N FP、M AP2、C gA等。尽管H asegaw a等报道30%PES存在S-100阳性表达，但多数学者认为PES中S100蛋白质一般为阴性。本组病例中3例肿瘤细胞表达Syn和C D 56，S1-00均为阴性，与文献报道相一致。

PES需要与其他形态学类似的肿瘤进行鉴别，如：恶性黑色素瘤、横纹肌样型脑膜瘤、上皮样恶性周围神经鞘瘤、横纹肌肉瘤，发生在成人的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、分化不良或未分化癌等。对于存在扩张的薄壁血管及血管周围分布的病例需要与血管外周细胞瘤鉴别，本组例3患者第1次术后误诊为恶性血管外周细胞瘤。原发于鞍区，同样需要与垂体腺瘤鉴别，本组例2和例4患者原单位考虑诊断为不典型垂体腺瘤。一般而言，免疫组化染色可以帮助明确肿瘤的来源，如恶性黑色素瘤表达S-100、H M B45及M el a-nA，血管外周细胞特征性STAT6核阳性表达，不典型垂体腺瘤弥漫性强表达神经内分泌相关标记和/或表达垂体相关激素。

原发于颅底的PES往往难与具有类似组织学形态及免疫表型特征的颅内原发性肿瘤鉴别，例如横纹肌样型脑膜瘤、发生于成年人的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤及上皮样恶性周围神经鞘瘤等。横纹肌样型脑膜瘤常发生于颅底，形态学表现为横纹肌样的肿瘤细胞，具有多样性的免疫表型特点，表达Vi m enti n、EM A 、PR ，有时可以伴随A E1/A E3、C D 34及S- 100等阳性表达。尽管有研究报道71%的脑膜瘤存在22q缺失，但并没有出现IN I1蛋白的表达缺失，此点可以帮助与PES进行鉴别。非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤常见于3岁以下儿童，成年人偶然发生，大年龄患者为43岁，几乎均存在IN I1蛋白表达缺失和IN I1基因(22q11.2)异常。故发生在成人的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤很难与PES鉴别，我们认为可以从一些几个方面进行鉴别：(1)PES累及脑膜或颅底软组织，非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤发生在脑实质，很少出现脑外及硬膜的累及;(2)非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤形态学更具多样性，常包含原始神经外胚层、间质和上皮的特征;(3)两者均可以出现上皮和间叶分化特点，PES常有C D 34表达，而非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤的C D 34多为阴性，PES一般不表达特异性神经外胚层标志物，而非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤更倾向表达神经外胚层标记(如G FA P、N FP及Syn等)。上皮样恶性周围神经鞘瘤约50%～67% 存在IN I1蛋白缺失表达，倾向于强表达神经上皮相关标志物，如S-100，SO X10和Syn等，而通常不表达上皮标志物(如C K、EM A)和C D 34[27-29]，而PES中S100常为阴性，表现出上皮及间叶的双向分化特点。原发于颅底的PES比较罕见，病理学检查需要仔细鉴别后方可做出诊断，避免误诊。

上皮样肉瘤的治疗以大范围的手术切除为主，可以辅助放疗和化疗，但目前辅助治疗对患者生存的影响尚不清楚。研究表明，PES比远端型上皮样肉瘤侵袭性更强，临床预后差，表现为肿瘤远处转移和生存期短的特点。有文献报道颅底PES病例行肿瘤切除后，术后1个月复查未发现颅内肿瘤和脊髓转移灶。本组4例患者均属颅底原发性P E S ，患者临床预后差，3例患者术后3个月内死亡，尚未进行放疗及化疗，例3患者第1次术后进行过局部放疗，但短期内肿瘤复发。本组病例提示，发生在颅底这一特殊部位的PES临床预后差，考虑可能与以下因素有关：颅底解剖结构复杂;肿瘤弥漫侵袭性生长，对颅底神经血管造成破坏，导致外科手术难度增加;多数肿物难以完整切除;患者术后恢复缓慢等。PES属于高度恶性肿瘤，肿瘤增殖快，目前尚缺乏有效的术后辅助治疗方案，需要今后更多的积累与研究。

(参考文献略)