杨玉姣 闫兆芬 王静 王梦阳

首都医科大学三博脑科医院

Lafora病(L D)是由EMP2A、EMP2B(NHLRC1)基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病，是进行性肌阵挛癫痫的类型之一，于1911年由Lafora等人首次报道。该病临床特点为：青少年起病，发病年龄为8-19岁(发病高峰：14-16岁);症状出现前，患者的神经系统功能多为正常，少数有热性或非热性惊厥史;首发症状多为强直-阵挛发作、视觉性发作、肌阵挛发作、失神发作等;疾病早期可有头痛、学习成绩下降、抑郁及淡漠等表现;随后于10年内出现进行性认知功能障碍、共济失调、难治性癫痫持续状态以及精神异常等，终死于合并吸入性肺炎的癫痫持续状态或其他神经系统退行性病变相关的并发症。本文通过文献复习结合2例基因确诊患者的临床特征对LD的遗传学、症状学及脑电图等方面进行介绍，以增加临床医师对该病的认识，避免奥卡西平等加重肌阵挛药物对该类患者的应用。

遗传特征及发病机制

相关学说LD是由EMP2A、EMP2B(NHLRC1)基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病。一项纳入95例Lafora病患者的研究显示，EMP2A基因突变所占比例为73.7%，EMP2B基因突变占24.2%，另有2.1%的患者未检测到上述两个基因的突变。不同地区、不同患病人群中，二者突变致病的比例有所差异，日本、意大利以及塞尔维亚等地区患者多见EMP2B基因，而西班牙、法国则反之，印度、阿拉伯人群中，两种基因突变比例相当，目前国内数据相对较少。

位于染色体6q24上的EMP2A基因编码双重特异性磷酸酶laforin，后者可使复杂碳水化合物去磷酸化、调节糖原代谢、参与Lafora小体的形成。Lafora小体即Lafora葡聚糖体，是一种含糖及酸性粘多的混合物，存在于大脑、心脏、肌肉等糖代谢旺盛的组织，病理上呈PAS染色阳性，不同于糖原分支酶缺陷性疾病，Lafora小体的沉积主要见于神经元胞体和树突。研究表明，Laforin可使支链淀粉去磷酸化，而Laforin缺乏的小鼠体内的糖原无法正常进行去磷酸化过程而出现含较高磷酸水平的糖原，阻碍了不溶性葡聚糖体向可溶性葡聚糖的转化，可能是Lafora病患者发病的重要机制之一。位于6q22上的EMP2B基因编码E3-泛素蛋白连接酶malin，后者可对laforin、糖原脱支酶、糖原靶向蛋白(PTG)/糖原合成酶(GS)等多种蛋白进行泛素化修饰。PTG可引导蛋白磷酸酶1(PP1)激活糖原合成酶、抑制糖原磷酸酶，使得糖原合成增加，malin通过对上述蛋白的调节间接参与LD的病理生理过程。

有学者通过对Epm2b-/-小鼠进行研究，发现malin相关基因敲除后laforin和GS水平升高，提示malin与laforin在Laforin病的发病过程中是相互作用的。通过调整PTG和GS水平，malin和laforin共同控制糖原的合成，因此laforin或malin丢失可导致PTG增加、GS过度激活，糖原合成增加，Lafora小体形成。相关动物研究表明，Lafora小体虽是LD重要的病理表现，但并非参与所有症候学的产生过程。Ganesh等人发现缺乏Lafora葡聚糖体的EPM2A基因敲除小鼠仍然出现神经元的广泛变性，其团队随后的研究提出LD的部分症状或与神经元胞体的死亡有关。Duran等的研究显示通过下调GS水平、减少Lafora小体形成可使LD的患病小鼠症状缓解，提示糖原聚集导致神经系统的变性、细胞的自噬功能障碍，进而使患者出现认知功能减退、共济失调等症状。

临床特征

对于EMP2A基因突变导致的Lafora病患者，根据突变位点的不同可分为两种亚型：①经典型：由外显子4突变导致，青少年起病，对刺激较敏感的癫痫发作，随后出现痴呆及神经系统功能的恶化;②非经典型：多与外显子1突变相关，儿童起病，可有读写困难、学习功能障碍、癫痫发作及神经功能障碍。对比EMP2A与EMP2B两种基因突变致病者的临床资料发现，后者的生存时间更长，病情进展相对缓慢(P<0.0001)，可能由于malin仅参与laforin部分功能的调控，致病程度

相对较轻。癫痫发作是LD重要的临床表现，现将其症状学介绍如下：

①全面强直-阵挛发作：是Lafora病患者常见的临床表现和首发症状，在EMP2A、EMP2B两种基因突变致病者中分别占35.7%、50%。

②视觉性发作：是仅次于全面性强直-阵挛发作的首发症状，约占18%，表现为短暂性失明、简单或复杂的视幻觉。但需注意患者出现视幻觉并非均为癫痫发作，有可能是抗精神病类药物的不良反应。

③肌阵挛发作：是LD患者具特征性的临床表现，但并不常作为首发症状出现，EMP2A突变致病者较EMP2B常见(14.3% vs 6.3%)。多于安静状态下发病，情绪波动、肢体活动以及光线刺激可增加发作次数。随着疾病进展，肌阵挛虽仍为非对性、节段性，但出现持续性发作，可有较大量的阵挛性癫痫。光敏感性肌阵挛的产生是由于后头部放电迅速扩散至同侧Rolandic区，而后扩散至对侧躯体感觉运动皮层。

④继发全面强直-阵挛发作：也常作为LD患者的首发症状。

脑电图(EEG)

疾病早期阶段：Minassian等人认为脑电图异常可先于临床症状出现，表现为背景变慢、出现α节律、睡眠期特征不显著，闪光刺激可诱发发作。但在Striano的报道中，已有癫痫发作症状者的脑电图改变并不显著，仅有背景活动轻度减慢。随着疾病进展：EEG上出现以枕叶为著、全部性或局灶性的不规则棘波发放，睡眠中间歇期放电增加，该种演变形式对于LD的诊断具有重要的提示意义。

疾病后期：背景活动进一步变慢，睡眠期特征消失，可见全导4-6HZ高波幅不规则的棘波、多棘波，闪光刺激可诱发棘波爆发、肌阵挛发作。

诊断及鉴别诊断

目前，LD的诊断主要依赖于症状学、脑电图及分子遗传学。既往皮肤活检Lafora包涵体曾作为LD诊断的首要依据，但假阴性率风险较高，尤其对于新发患者，同时又由于腋窝的顶泌汗腺细胞在正常情况下也可见PAS阳性包涵体而有一定的假阳性率，目前该诊断方法已日渐被基因检测取代。由于起病年龄与青少年肌阵挛癫痫相近，早期容易误诊，肌阵挛和光敏感性发作可见于两者，但脑电图慢波背景，药物反应差，同时存在其他类型的癫痫，合并有认知功能下降以及症状迅速进展者应高度怀疑LD。

诊断流程如下:

治疗

目前LD的治疗手段有限，抗癫痫药物仅对肌阵挛等部分癫痫发作类型有效，尚不能延缓疾病进展。丙戊酸钠为，对病程早期的全面强直-阵挛发作通常有效;拉莫三嗪需慎用，有加重肌阵挛的风险;左乙拉西坦的应用逐渐广泛，确定诊断之前即可试用;大剂量吡拉西坦用于控制负性肌阵挛有效;随着疾病进展，患者常需丙戊酸钠与氯硝西泮、托吡酯等药物联合使用。新的报道显示，一例接受迷走神经刺激术(VNS)治疗的LD患者的多种癫痫发作均得到了有效控制，随访12个月时失神发作由4次/月减少为0次/月，肌阵挛发作由90次/月降至8次/月，全面性强直-阵挛发作由30次/月减少至1.5次/月。目前相关机制尚不清楚，可能与导致皮层兴奋性增加的神经递质的调控有关。另外，低频率重复经颅磁刺激治疗对减轻肌阵挛发作也有一定疗效。

病例简介

病例1：张*，男性，20岁，病史6年。6年前(14岁)无明显诱因出现强直-阵挛发作，3年前(17岁)出现肌阵挛发作、失张力发作、愣神发作，1年前(19岁)出现认知功能减退、行走及持物不稳，呈进行性加重，入院前口服开浦兰、氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪、奥卡西平等多种药物，疗效欠佳。

入院查体：一般状况欠佳，神清精神差，有自发重复语言，定向力、理解力、计算力均较差，双侧瞳孔等大等圆，直径5mm，对光反射迟钝，双眼球位置偏下，存在细微自发眼震，各个方向运动尚可，余查体不能配合。

行视频脑电图检查示：异常脑电图Ⅲ(清醒/睡眠)。间歇期：1.慢波活动增多，弥漫性2.癫痫样放电，全部性;发作期：1.临床：肌阵挛持续状态，EEG：发作型，全部性2.临床：负性肌阵挛，EEG：发作型，全部性(如图)。眼底视力检查未见明显异常。神经电生理检查：双侧VEP、MEP、BAEP、正中神经SSEP大致正常。头颅磁共振检查示：双侧大脑半球脑沟裂轻增宽。基因检测结果示：EMP2A基因外显子1、外显子4可见复合杂合突变，符合进行性肌阵挛癫痫2A型(Lafora病)，如图2。

治疗方案：①调整抗癫痫药，增加开普兰、减少奥卡西平，继续应用氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪。②大剂量吡拉西坦注射液(20g/天)减少患者负性肌阵挛。③神经营养类药物。

病例2：魏**，男性，19岁，病史8年。8年前(11岁)出现强直-阵挛发作，4年前(15岁)出现肌阵挛发作，1年前(18岁)出现视觉性发作、认知功能减退，行走不稳，进行性加重。入院前口服丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪等多种药物。家族史：2哥1姐疑似有相同症状，其中1哥1姐已去世。

入院查体：一般状况欠佳，神清精神差，言语不利，高级皮层功能减退，颅神经未见明显异常，四肢肌张力增高，肌力Ⅴ级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧膝腱反射减低，左侧巴彬斯基征阳性。

视频脑电图检查示：异常脑电图Ⅲ(清醒/睡眠)，如图。基因检测结果示：EMP2A基因外显子区域及剪切位点区域存在两处杂合突变点，符合进行性肌阵挛癫痫2A型(Lafora病)如图。

治疗方案：VNS、抗癫痫药物、神经营养类药物。

(参考文献略)