首都医科大学三博脑科医院神经外科 林志雄

2016 年，Rebecca L.Siegel 等在 Cancer Stactitics 2016发表数据显示：肿瘤是发达国家导致 14 岁以下儿童死亡除意外事故外的首要原因。而在 2010 年，小儿神经系统的肿瘤病死率首次超过白血病排在了小儿肿瘤病死亡率的首位。近年来，小儿脑胶质瘤诊疗进展表现，用一句话表达，即从基础研究和临床实践两方面进一步验证了“小儿脑胶质瘤不是成人脑胶质瘤的翻版”这一理论。各种类型的儿童脑肿瘤组织学特征与成人型肿瘤基本一致，所以过去一直将儿童与成人脑肿瘤归于同一类型，但其实两者临床特征和肿瘤生物学行为并不相同。随着分子生物学技术在脑肿瘤检测中广泛应用和遗传学基因表型作为诊断参数加入脑肿瘤的组织学诊断，儿童脑肿瘤才逐渐显露出其特殊的一面。

低级别弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤

成人低级别弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤有其特征性基因表型，星形细胞瘤为异柠檬酸脱氢酶 1/2 (IDH1/2) 基因突变、α- 地中海贫血/ 智力缺陷综合征 X 染色体连锁基因(ATRX) 突变和 P53 基因突变;少突胶质细胞瘤则以 IDH1/2基因突变和 lp/19q 染色体臂共缺失以及人端粒逆转录酶 (TERT) 启动子突变为特征。但低级别儿童型弥漫性星形细胞瘤则以 FGFR 基因、MYB 基因和 BRAF 基因改变为主，多无 IDH 基因、P53 和ATRX 基因突变。儿童型少突胶质细胞瘤也多无IDH 基因突变和 1p/19q 染色体臂共缺失，仅少数超过 15 岁的病例出现 lp/19q 共缺失，更为常见的是 MYB 基因重排和 FGFR1 基因改变。因此，基因表型的差异使儿童型与成人型低级别弥漫性胶质瘤相分离，不能套用成人型肿瘤的遗传学特征来诊断儿童型低级别胶质瘤。

高级别胶质瘤

在新版的分类中将儿童弥漫性胶质瘤单独列了出来，目前已发现一个可以准确分类的儿童弥漫性胶质瘤类型，表现为组蛋白 H3 基因 H3F3A 的K27M 突变，少见情况下突变见于相关 H1ST1H3B基因。这种待征性突变的儿童胶质瘤位于中枢神经系统的中线部位(如 : 丘脑、脑干和脊髓)，肿瘤呈弥漫性生长，作为新病种命名为“弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M 突变型”。弥漫性内生型脑桥胶质瘤亦属此类。儿童型高级别胶质瘤由于具有特征性H3 K27M 突变，会导致新肿瘤实体“弥漫性中线胶质瘤，H3 K27M 突变”的出现。这一类型多见于5-11 岁儿童的脑干、桥脑、丘脑、脊髓等中线部位，即以往诊断为“脑干胶质瘤”或“弥漫性桥脑胶质瘤(DIPG)”者。组织学表型可分为 WHOII 级或高级别(WHOIII/IV 级)胶质瘤，均因含有特征性组蛋白 H3 基因 H3F3A(H3.3)或 HIST1H3B/C(H3.1)发生 K27 位点突变而导致较差的预后，患者 2 年生存率不超过 10%。在这一肿瘤实体中，基因表型比组织学分级能更准确地评估患者预后并为治疗提供了准确靶点。儿童高级别胶质瘤除发生于中线外，还可发生于大脑半球，这些位于大脑半球的儿童型胶质母细胞瘤更多出现 H3.3 G34R/G34V 突变而非 H3 K27M 突变。在婴儿大脑半球胶质母细胞瘤可检测到 NTRK 基因融合而缺乏组蛋白突变等。而那些常见于成人胶质母细胞瘤的 EGFR基因扩增 / 突变、IDH 突变、PTEN 基因突变等均不见于儿童型病变中。

视路胶质瘤

有研究认为，约有 8% 的毛细胞星形细胞瘤有NF1 基因改变，且多为视路毛细胞星形细胞瘤，但需要更多的病例研究进一步证实。因为肿瘤的发生部位的特殊性，多数患儿会导致视力消失，因此对视路胶质瘤如何在全切的基础上尽可能保护患儿的视力，成为神经外科医师面临的难题。近有人利用弥散张量纤维束成像(DDT) 技术将视路胶质瘤分为了 2 种类型：沿视路内生浸润型 (I 型)、沿视路外生膨胀型，这样的分类有利于我们获取有关肿瘤术前的更多信息，提高手术技巧，并帮助预测患者预后和整体视觉预期，为视路胶质瘤的准确切除提供了美好的愿景。

室管膜肿瘤

儿童室管膜肿瘤与成人型肿瘤的组织学结构相似，但儿童发生的黏液乳头型室管膜瘤有更强的侵袭性，尽管为 WHOI 级肿瘤，但由于不完全切除而预后较差。通过对室管膜肿瘤分子分型，其基因表型比组织学表型能更好地体现室管膜瘤的生物学行为特点，也能更好地对预后进行评估，其中Cllorf95-RELA 融合基因因可以在 70% 以上的儿童幕上室管膜瘤中被检测到，因此不论其组织学分级如何，儿童的幕上室管膜瘤，RELA 融合阳性型因有较差的预后而应在临床上采取更为积极的治疗方案。另一预后不良的类型为发生于婴儿的后颅窝室管膜瘤 A 型，这一类型缺乏特殊的基因异常。婴儿期发病，即使为 WHO II 级肿瘤也有较差的预后。同为儿童好发的室管膜瘤亚型 “幕上室管膜瘤，YAP1 融合阳性”和“后颅窝室管膜瘤 B 型”则有较好的预后。

胚胎性肿瘤

髓母细胞瘤是儿童常见的胚胎性肿瘤，也可见于成人，两者组织学结构相似，分为促结缔组织增生 / 结节型、弥散结节型、间变型和大细胞型。目前的组织学分型没有显示儿童和成人患者的差异。但遗传学分型显示，儿童髓母细胞瘤多为 WNT 激活型、SHH 激活型中的 P53 突变亚型和非 WNT/非 SHH 激活型中的 3 组亚型，除 WNT 激活型外，其他两种类型都是高危型预后极差的临床特征。多层菊形团胚胎性肿瘤，C19MC 变异和不典型畸胎样/ 横纹肌样瘤(AR/RT) 都是主要发生于 3 ~ 4 岁的小儿胚胎性肿瘤，很少见于成人 , 特别是 AT/RT，在超过 6 岁的人群中都很少发生。这两种类型均有各自特征性基因表型，分别为 C19MC 基因扩增 / 突变和 SMARCB1 (INI1) 或 SMARCA4 (BRG1) 基因失活，在组织形态学上均可表现为“小蓝圆细胞肿瘤”特征。而在成人中，中枢神经系统的小蓝圆细胞肿瘤多为小细胞性胶质母细胞瘤、淋巴瘤和转移癌。故儿童和成人“小蓝圆细胞肿瘤”在发病年龄方面的差异外，基因表型的差异是两者鉴别的关键。髓母细胞瘤基于基因的分子学分型，可以分为SHH 型、WNT 型、GroupIII 型及 GroupIV 型。不同的组织学类型和分子类型存在着错综复杂的关联，具有截然不同的预后和治疗方案。在新版分类以模块化方式尝试解决，2016 CNS WHO 未提供分子病理学与组织学组合分型，而是依据分子病理学与组织学分别进行分型。目前国内外许多研究者开展临床试验，尝试各种放化疗方案来提高复发性髓母细胞瘤患者的生存率。但是这些研究是基于“所有髓母细胞瘤是同一种疾病”的观点而进行研究统计的，因此这样的临床研究缺乏严谨性，因为髓母细胞瘤 4 种分子分型的预后并不相同。髓母细胞瘤高度恶性，早期转移的特点及放化疗方案的没有统一的治疗方案，因此针对髓母细胞瘤不同分子病理类型所采取的不同术后放化疗是延长患者生存期的新研究方向。

颅咽管瘤

颅咽管瘤是儿童鞍区常见的肿瘤，该肿瘤有两个组织学亚型，造釉细胞亚型和乳头状亚型，其中造釉细胞亚型好发于儿童，且具有 CTNNB1 基因突变，表现为 β-catenin 蛋白核表达。而乳头状亚型则多为成人发生， 其基因表型为 BRAF V600E突变。生殖细胞肿瘤也是儿童鞍区、松果体区和丘脑基底节常见的肿瘤，其组织学形态在儿童和成人患者中没有差异，也缺失特征性基因表型。毛细胞性星形细胞瘤和毛黏液性星形细胞瘤都是儿童好发的肿瘤，主要位于下丘脑、视交叉和小脑等中线部位，成人和儿童患者的肿瘤组织学特征一致，大部分也具有BRAF-KIAA1549 融合基因(>70% ) 或 BRAF 和其它基因融合(5%)及BRAF V600E基因突变(5%)。

总之，儿童型脑肿瘤与成人肿瘤在病种类型、遗传学表型和临床特征等方面均有不同，尽管大多数病变在组织学表型上并无十分明显的差异，但儿童型肿瘤绝非成人型肿瘤的翻版。