首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科盖菁菁李程郜志孟薛凤君张俊平

【摘要】目的探讨改良卡铂联合长春新碱(CV)方案治疗儿童脑干低级别胶质瘤的疗效及不良反应。方法在传统CV方案基础上，改良卡铂剂量强度或辅以新型抗血管生成药物化疗。回顾性纳入2014年8月至2016年8月首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科采用改良CV方案治疗的10例儿童脑干低级别胶质瘤患者，其中3例为术后复发病例。卡铂起始剂量为200~300mg/m2，长春新碱为1.5mg/m2(大2mg)。结果10例患儿中，客观有效5例(1例完全缓解，4例部分缓解)，2例微小反应，3例稳定，疾病均得到控制;中位化疗起效时间为3(1.5~8)月;3例复发者中，2例有效;3例联合了新型抗血管生成药物化疗的患儿肿瘤均达有效缓解。不良反应主要是血液学毒性，262次化疗中，3~4级中性粒细胞、血红蛋白、血小板减少的发生率分别为8.8%(23/262)、5.3%(14/262)、1.5%(5/262)，对症治疗能恢复。结论改良CV方案治疗儿童脑干低级别胶质瘤有效。增大剂量强度及联合新型抗血管生成药物提高了卡铂及长春新碱的疗效，且起效快，有助于迅速缓解脑干功能损害，不良反应可耐受。

【关键词】脑干肿瘤;神经胶质瘤;卡铂;长春新碱;儿童

【Abstract】ObjectiveToanalyzetheresponseandtoxicityofupdatedcarboplatinandvincristine(CV)chemotherapyregimeninpediatriclow-gradegliomas(LGGs)ofthebrainstem.MethodsWeupdatethetraditionalCVregimenbychangingthecarboplatindoseorcombiningwithanewantiangiogenicdrug.10childrenwhohadlow-gradegliomas(LGGs)ofthebrainstemandreceivedupdatedCVregimenfromAugest2014toAugest2016werereviewed.Carboplatinwasadministratedatadoseof200~300mg/m2andvincristinewas1.5mg/m2(maximumdoseof2mg).Results5patientshadobjectiveresponse(1hadacompleteresponseand4gotapartialresponse).2gotaminorresponseand3gotstablediseases.Allthepatients’diseaseswereeffectivelycontrolled.Themediantimeforresponsewas3(1.5~8)months.Twoofthreerecurrentchildrenhadanobjectiveresponse.Allthethreecaseswithcarboplatin,vincristineandantiangiogenicdrugmchemotherapyregimenhadobjectiveresponse.Hematologictoxicitywascommon.Theincidenceofsevereneutrocytopenia,decreasedhemoglobinandthrombocytopeniawas8.8%,5.3%and1.5%,respectively.ConclusionUpdatedCVregimeniseffectiveinthepediatricnewlydiagnosedorrecurrentbrainstemLGGsIncreasingcarboplatindoseorcombingwithnewantiangiogeniticdrugcanimprovetheeffectofCVregimenandhelptoquicklyrelievethebrainstemdysfunction.Thesedrugregimenswererelativelywelltolerated.

【Keywords】Brainstemneoplasms;Glioma;Carboplatin;Vincristine;Child

儿童脑干肿瘤占儿童中枢神经系统肿瘤的10%~20%，其中，15%~20%为低级别胶质瘤(low-gradegliomas，LGGs)。儿童脑干LGGs生物学特性及预后差异大，如何治疗是神经肿瘤科面临的一大挑战。由于其侵及部位特殊，不能通过手术完全

切除，术后需要适宜的辅助治疗。放疗在一定程度上可以控制肿瘤进展，但认知障碍、内分泌紊乱等远期毒性的高发生率限制了放疗的应用，尤其是在低龄儿童。化疗成为主要的辅助治疗方式。国外陆续报道采用卡铂(carboplatin，CBP)联合长春新碱(vincristine，VCR)化疗方案及即CV方案治疗LGGs的疗效和不良反应，但国内未检索到相关报道。首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科改良了这一传统CV方案，将CBP剂量由175mg/m2提高到200~300mg/m2，并辅以新型抗血管生成药物。现将采用该方案治疗的10例儿童脑干LGGs的初步疗效及不良反应回顾性报道如下。

资料与方法

1.临床资料(表1)：收集2014年8月至2016年8月采用改良CV方案治疗的10例儿童脑干LGGs患者。其中男3例，女7例;中位年龄为4.7(1.4~13.6)岁。病程2~53个月，平均病程为(12.6±16)月。肿瘤部位仅累及脑干者5例;有颅内播散者5例，其中4例伴脊髓播散。5例播散患儿中，2例(例2和例9)为手术后复发时播散;3例(例4、6、10)为手术前播散。肿瘤在MRI表现强化者5例，不强化者5例。初治7例，复发3例，其中2例为原位复发，1例颅内及全脊髓播散。所有患儿均接受过手术治疗，2例活检，4例部分切除(切除程度<50%)，4例大部切除(切除程度50%-90%)。根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分级标准，术后病理均为LGGs(WHOⅠ、Ⅱ级)。

注：DA，diffuseastrocytoma，弥漫性星形细胞瘤;PA，polycysticastrocytoma，毛细胞型星形细胞瘤;MNGT，mixedneuronal-glialtumors，混合性神经元-胶质肿瘤;LGA，low-gradeastrocytoma，低级别星形细胞瘤;OA，oligoastrocytoma，少突星形细胞瘤;PMA，pilomyxoidastrocytoma，毛黏液样型星形细胞瘤;a切除范围<50%，b切除范围50%-90%

2.化疗方案(表2)：10例患儿按照CV每周方案化疗。CBP起始剂量200~300mg/m2，VCR剂量为1.5mg/m2，大剂量2mg。整个疗程分为诱导期和巩固期。诱导期1d/次/周，其中VCR在第1~10周使用，CBP在第1~4、7~10

周使用，休息3周后进入巩固期;巩固期包含8个周期，每6周为1个周期，每1周期中，CBP在第1~4周使用，VCR在1~3周使用。完成整个疗程需化疗42次。有3例在CV方案基础上联用重组人血管内皮抑素(recombinanthumanendostatin，rh-ES)，后者连续给药14d，休息2周后再继续下一周期治疗。其中，2例(例4和例10)在化疗起始即采用CV联合rh-ES治疗，1例(例2)在CV治疗3次后，MRI显示肿瘤进展，方案调整为CV联合rh-ES。治疗期间每周至少复查血象2次，加强肝功能保护及预防性止吐治疗。

3.剂量调整：5例在化疗期间出现3~4级骨髓抑制，对症处理后难以恢复，予下调CBP剂量为起始剂量的75%。其中，1例(例6)血象稳定后提高CBP剂量为起始剂量的90%，患儿可耐受;2例(例3、4)因再次出现3~4级骨髓抑制，CBP继续减量为起始剂量的50%，此后例4因血象稳定而重新提高CBP剂量为起始的85%，且可耐受。

4.完成治疗次数：10例患儿中，3例已完成全部疗程，3例在化疗疗程中。2例因肿瘤无变化和(或)骨髓抑制、神经毒性而要求终止治疗。1号因肿瘤无变化而更换方案化疗，4号患儿因后期出现对CBP的过敏反应而更换其他方案。

5.疗效评价标准：每2个月复查MRI，按照MacDonald标准，评定疗效。完全缓解(completeresponse，CR)指病灶消失;部分缓解(partialresponse，PR)指病灶缩小≥50%;微小反应(minorresponse，MR)指病灶缩小25%~50%;稳定(stabledisease，SD)包括病灶缩小或增大程度小于25%或病灶无变化;进展(progressiondisease，PD)指病灶增大25%或出现新病灶。不良反应评价按照常见不良反应事件评价标准(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)4.0版。生活质量评估采用Karnofsky功能状态评分(KPS)。

结果

1.疗效评价(表2)：10例患儿中，1例获CR(图1)，4例获PR(图2，3)，2例MR，3例SD。10例均为疾病控制，5例客观有效;中位起效时间为3(1.5~8)月。3例复发患儿中，2例有效。3例联合rh-ES治疗的患儿中，2例有效。5例伴颅内或脊髓广泛播散患儿中，有4例获有效缓解(含脑干外的播散瘤灶)(如图3)。

2.随访：中位随访时间为14.5(4~26)月，截止到随访时，所有患儿均存活，均未发生肿瘤进展。患儿KPS评分由(80±9.4)分提高到(89±5.7)分。

3.不良反应：

(1)血液学毒性：10例均出现中性粒细胞和血红蛋白减少，5例发生血小板减少。总共262次化疗中，发生3~4级中性粒细胞减少有23次(8.8%)，血红蛋白减少有14次(5.3%)，血小板减少有4次(1.5%)。1例(例7)在完成巩固期第1个周期后因不能耐受骨髓抑制而退出治疗。

(2)非血液学毒性：发热2例;恶心呕吐3例;食欲下降5例;神经毒性2例;过敏反应1例。均为1级，对症处理后可恢复。

讨论

LGGs是儿童常见的颅内肿瘤，大约占儿童颅内肿瘤的40%。LGGs的生物学特性及临床预后差异很大，在其发展过程中可以呈现局限性生长、侵袭性生长及恶性变等不同的生物学特性。LGGs预后与肿瘤的切除程度、组织学分型、有无播散等相关。而位于中线部位的脑干胶质瘤无法通过手术完全切除，同时为了避免或延缓放疗对儿童神经系统的损害，化疗成为主要的辅助治疗。

迄今已有多个研究报道了对于儿童脑干LGGs的化疗。1976年至1995年，国外陆续报道了VCR单药、VCR联合洛莫司汀、CBP联合依托泊苷治疗复发或新诊断的LGGs有一定疗效，但是对于发生在脑干的肿瘤疗效不佳，且报道病例数少(≤5例)。

目前治疗儿童脑干LGGs的主要化疗方案为CBP联合VCR，即CV方案。1997年，PackerRJ等回顾性研究了CV治疗78例儿童新诊断LGGs的疗效，2年无进展生存率为75%。其中12例脑干LGGs在化疗后，1例CR、2例PR、3例MR、4例SD、2例PD，客观为25%，疾病控制率为83%。CV化疗对儿童新诊断的脑干LGGs有一定疗效，能够使肿瘤缩小或延缓进展。2010年，RongheM等对16例脑干LGGs患者使用CV方案化疗，其中8例在诊断时开始化疗，8例在进展时及观察一段时间后开始化疗。在化疗结束时，1例CR、8例PR、2例MR、4例SD、1例PD。中位随访57个月，所有儿童均存活，其中5例PD、1例CR、8例PR+MR、2例SD。CV方案化疗对不能手术切除和/或复发的脑干低级别星形细胞瘤治疗有效，而且对低龄儿童可以推迟或避免放疗。2012年，一项Ⅲ期临床试验比较了CV方案及TPCV方案(6-硫鸟嘌呤+丙卡巴肼+洛莫司汀+VCR)对术后肿瘤残余的儿童LGGs的有效性和安全性。结果表明两种方案均能控制肿瘤发展，客观缓解率分别为35%和30%，疾病控制率均为68%，5年无事件生存率分别为39%和52%，但二者无统计学差异。在化疗毒副反应(3-4级)方面，CV方案引起的中性粒细胞减少、过敏反应发生率较高，TPCV方案发生血小板减少、转氨酶升高等的几率较高，且更易发生药物敏感性下降。此外，有研究发现CV方案在术后辅助治疗儿童LGGs的无进展生存期较单纯手术组延长。在肿瘤进展后再次原方案化疗与初次化疗相比，患者的总生存时间和无进展生存期没有明显降低，无显著耐药性发生。术后重复CV化疗对进展中的儿童LGGs有高度可行性，患儿死亡率低。

研究报道，13例LGGs患者经替莫唑胺治疗后，4例有效，中位起效时间为5个月，3例脑干肿瘤中，1例MR(起效时间9个月)，1例PD，1例SD，替莫唑胺可以延缓LGGs的进展。另外一项研究报道了2例化疗后进展的脑干LGGs在替莫唑胺治疗后，1例PD，1例SD。

抗血管生成抑制药物是一种新型的治疗方法。其中一个研究较多的药物是贝伐珠单抗(bevacizumab，Bev)。Bev是单一靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体。在复发、难治或进展的儿童LGGs中，使用Bev联合伊立替康治疗，44%，6个月和2年无进展生存率分别为85%和48%，其中，侵及脑干的5例患者，1例PR，4例SD，但Bev停药后几乎所有肿瘤再次进展。Bev治疗失败后肿瘤生长更具侵袭性。与Bev的单一靶点特性不同，rh-ES是一种多靶点抗血管生成药物，已有研究表明在非小细胞肺癌、结直肠癌、骨肉瘤等肿瘤中，rh-ES联合化疗可以明显提高疗效。在本研究中，3例患儿联合rh-ES化疗后，1例CR，2例PR，其中1例(例2)在应用CV方案化疗后出现肿瘤进展，联合rh-ES后肿瘤明显缩小，这提示联合rh-ES可以提高化疗效果。本研究中，10例患儿肿瘤均得到控制，5例客观有效，疗效优于VCR或替莫唑胺单药、传统CV方案化疗的既往研究结果。中位起效时间较短，为3(1.5~8)月，患儿的生活质量可较早得到改善。3例复发LGGs患儿中2例有效，5例伴全中枢广泛播散的患儿中4例有效。这表明化疗对复发、广泛播散、难治的儿童LGGs也取得较好的疗效。疗效评价MR和SD的5例患儿，肿瘤在MRI显示均不强化，提示CV方案对MRI中显示不强化的瘤灶化疗效果欠佳，而目前国内外未见相关报道，这需要进一步研究证实。

注：CV，卡铂联合长春新碱;rh-ES，重组人血管内皮抑素;CR，完全缓解;PR，部分缓解;MR，微小反应;SD，稳定;PD，进展;TMZ，temozolomide，替莫唑胺;KPS，Karnofsky功能状态评分;“-”为无;a从开始化疗至肿瘤缩小≥25%的时间间隔;b截止随访时肿瘤是否进展。

研究报道，患儿对CBP的过敏反应发生率约为40%，在本研究中，患儿对CBP过敏的发生率较低，10例患儿中仅有1例在巩固期第4周期时对CBP发生过敏反应，在及时给予对症治疗后缓解，目前尚在治疗中。较低的CBP过敏反应率为提高剂量提供了可能。除此之外，10例患儿在治疗过程中均出现不同程度粒细胞减少和血红蛋白减少，4例发生血小板减少，在给予及时对症治疗后逐渐恢复正常。患儿多能耐受。

目前，国内对于儿童LGGs(尤其是侵及脑干的肿瘤)治疗的研究报道很少，本研究探索了改良CV方案治疗脑干LGGs的有效性和安全性，研究结果表明与传统CV方案相比，改良CV方案能够提高化疗疗效，且起效快，有助于快速缓解脑干功能损害，值得推广借鉴。由于本研究中位随访时间较短，为14.5(4~26)月，且有3例尚在治疗过程中，需要继续随访，并继续入组病例。(参考文献略)