张尧 关宇光 刘长青 张小英 韩一仙 栾国明

神经病理性疼痛

神经病理性疼痛(neuropathic pain)是指神经系统原发性损害或功能障碍导致的疼痛，疼痛的性质为慢性持续性烧灼样、酸胀样、电击样的锐性痛，区别于炎性疼痛、术后痛或骨骼肌肉痛等伤害性疼痛(nociceptive pain)，神经病理性疼痛具有明确的传入神经通路特征，疼痛区域与神经的解剖分布相关，且常表现为疼痛综合征，包括浅感觉减退或消失，轻触觉敏感或超敏，精神情感异常，性格改变，植物神经功能紊乱，睡眠障碍等。约3% 的人群经受慢性神经病理性疼痛，引起神经病理性疼痛常见的病因及疾病包括：神经干、丛或根的局灶性病变，周围神经病变(糖尿病神经病变等)，腰背部手术失败综合征(FBSS)，复杂性局灶疼痛综合征(CRPS)，外周缺血性疾病，顽固性心绞痛，带状疱疹后遗神经痛，神经损伤后疼痛(残肢痛、幻肢痛)，多发性硬化，卒中后中枢性痛等。在明确神经病理性疼痛的诊断后，治疗通常采取三阶梯原则，阶梯为物理、行为、精神心理治疗，辅助非甾类抗炎药、经皮电刺激治疗、经颅磁刺激;第二阶梯为弱阿片类药物，并可尝试神经阻滞疗法，第三阶梯为强阿片类药物治疗，神经毁损手术及神经调控手术，药物治疗方面，除了应用常规的止痛药物，三环类抗抑郁药，抗焦虑药，离子通道阻滞剂，γ-氨基丁酸受体激动剂等药物也被广泛的应用于神经病理性疼痛的治疗中，但是，对于中重度神经病理性疼痛患者，药物治疗及内科综合治疗通常无法取得明确的改善，神经刺激术成为难治性慢性疼痛的有效治疗方式。

神经刺激术

神经刺激术(neurostimulation)是指通过植入性脉冲发生器及电极的持续电流刺激，刺激中枢及(或)周围神经系统，激活相关神经元靶点，改善或治愈神经系统疾病。在慢性疼痛治疗中，神经刺激术主要包括周围神经电刺激(PNS)，脊髓电刺激(SCS)，脑深部电刺激(DBS)，运动皮层电刺激(MCS)，其中颅内神经刺激术(ICN)包括MCS 和DBS 两种，MCS 治疗疼痛的靶点为运动皮层(MC)、DBS 治疗疼痛的靶点包括：丘脑腹后外侧核(VPL)、丘脑腹后内侧核(VPM)，导水管周围灰质(PAG)及脑室旁灰质(PVG)， 自1954 年ICN 首次应用于慢性疼痛治疗后，半个多世纪以来，INC 被广泛应用于药物难治性慢性疼痛的治疗中，并被证实是明确有效的，其中，MCS 主要用于治疗头面部神经病理性疼痛及中枢性疼痛，DBS 的应用范围较为广泛，包括丛集性头痛、慢性腰腿痛、腰背部手术失败综合征、周围神经病理性疼痛、头面部传入神经性疼痛、卒中后中枢性痛等。

临床资料

患者，男性，59 岁，主因“右侧肢体无力伴右侧面部躯体疼痛1.5 年”入院。患者2 年前无明显诱因出现头晕，右侧肢体活动不利，休息后无好转，当地医院诊断为脑梗死、2 型糖尿病，予双抗、扩容、改善循环等对症治疗，后期行康复治疗后肢体活动好转，远端4 级，近端4- 级，1.5 年前康复训练中突发右侧面部及肢体疼痛不适，右下肢著，向上至大腿近端及上肢传导，疼痛为针刺烧灼感，持续存在，剧烈时无法忍受，无法完成日常活动，不能独自站立行走，当地医院考虑为神经病理性疼痛，予盐酸曲马多缓释片及普瑞巴林口服，无改善。

1、入院情况：被动体位，疼痛面容，右侧面部、躯干及肢体持续性烧灼样痛， VAS评分9-10分，右侧面部、肢体痛觉敏感，拒触，右侧躯干浅感觉减退30%，右侧肢体无主动活动，右侧肢体干燥无汗，性格急躁易怒，睡眠障碍，饮食可，二便正常。

2、入院后完善常规检查，头颈部MR 示左侧丘脑、左颞叶、左枕叶多发软化灶，脑内多发缺血梗塞灶，双侧椎动脉及双侧颈内动脉多发粥样硬化，颈椎退行性变，运动诱发电位(MEP)示右侧MEP 异常(刺激皮层、Erb’s 点电位潜伏期延长)，躯体感觉诱发电位(SSEP)示右侧正中神经SSEP异常(N20 波未分化)，右侧胫神经SSEP异常(P40未分化)，听觉诱发电位示双侧正常范围。入院诊断为神经病理性疼痛，为卒中后丘脑缺血性中枢性痛。

3、入院后控制血糖血脂，监测血压，将盐酸曲马多更换为氨酚双氢可待因，1000mgTID，同时每晚睡前加服阿米替林25mg和劳拉西泮0.5mg，服药后睡眠及情绪较前改善，头面部疼痛稍缓解，躯体疼痛无改善，行一周重复经颅磁刺激(rTMS)治疗，疼痛无缓解。患者神经病理性疼痛诊断明确大于6 个月，疼痛为重度，持续存在，严重影响的日常生活及精神心理，正规内科治疗无改善，存在明确的疼痛病因，神经刺激术指征存在。全麻下行“VPL/VPM联合PAG/PVG脑深部电刺激术”。

手术资料

1.试验性治疗(Trail)

患者术前行DBS序列MR扫描(T1、T2矢状位1mm薄层扫描+T1矢状位1mm双倍增强扫描+刻盘，轴位和冠状位重建)，手术当日安装立体定向头架(Leksell)，Y轴与前联合-后联合(AC-PC)线水平，行薄层CT扫描，数据在Brainlab工作站与术前DBS序列MR进行融合，通过Leksell计划系统计算VPL/VPM与PAG/PVG靶点坐标并在磁共振影像上进一步修订，根据增强扫描结果，明确脑内血管分布，设定入点及穿刺通路，避免穿入血管神经。患者仰卧，头高45°，左额切口，钻孔后植入电极(品驰L301)，测试阻抗正常后固定电极，复查头部CT，明确颅内无出血及水肿后再次与手术计划融合，查看植入位点准确，于左耳后发际内直切口，将电极导线与延长导线连接，延长导线远端外置。

术后第2日开始试验性刺激，持续7日，第1-2日每次刺激1小时，每日4次，第3-4日每次刺激3小时，每日3次，第5-7日每次刺激12小时，每日2次，刺激波幅由2v起始，逐渐上调至5v，刺激频率采取交替变频模式，高频设定为130Hz，低频设定为30Hz，刺激脉宽设定为90us。

术后每日行视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)，0分，无痛;3分以下，轻微疼痛，能忍受;4-6分疼痛并影响睡眠，能忍受;7-10分，渐强烈的疼痛，难以忍受，影响睡眠饮食。试验性治疗期间同时观察患者每日睡眠、饮食、情绪的变化情况。

行7日试验性治疗，患者VAS评分下降超过70%，刺激电流感覆盖右侧面部及躯体的全部疼痛部位，刺激区域无不适感，未出现刺激相关不良反应，睡眠及情绪改善，患者对刺激疗效满意，临床指标及患者意愿均支持植入永久性刺激装置。

2.完全性治疗(Fully Implanted System)

患者全麻，开放左耳后原切口，去除测试用延长导线，左锁骨下4cm直接口至浅筋膜上层，扩大成皮囊袋，置入脉冲发生器，耳后造皮下隧道至锁骨下切口，电极连接永久性延长导线，后者与脉冲发生器相连。

讨论

DBS 不是技术，在初期应用于治疗帕金森病和单纯性震颤治疗中，被证实是微创、安全、有效的。1954 年，Poole和Heath 首次报道通过DBS 治疗急性锐性痛， 1969 年，Reynolds 通过电极刺激大鼠中脑的中央灰质，在无化学药物麻醉的情况下行开腹探查手术，并将DBS 镇痛的结论发表在Science 上，此后，DBS 治疗疼痛进入快速发展期，1970 年至1986 年，美国共实施了1000 余例DBS 治疗疼痛的手术，1972 年，Mazars , Hosobuchi 和Adams首次通过刺激感觉丘脑(VPM/VPL) 治疗疼痛，1973 年，Richardson 和Akil 次利用刺激脑室旁灰质治疗疼痛取得成功。1983 年，Hosobuchi首次使用PAG和感觉丘脑作为联合靶点治疗疼痛，并取得满意疗效。上世纪80 年代后期，美国食品及药物管理局(FDA) 撤销了DBS 用于治疗疼痛的临床批准，认为需要更多的临床病例及临床试验来进一步证实其性，此后，由于仅有少部分人可以自费支付昂贵的耗材费用，手术开展的数量逐渐减少，直至1996 年FDA 批准了DBS 耗材用于治疗运动障碍疾病并完善了相关补充条例后，DBS 治疗疼痛才逐渐被恢复开展，无论临床手术是否开展，相关医生和学者对DBS 治疗疼痛的探索并没有停止。

1965年，Melzack 和Wall 提出疼痛的门控理论，认为感觉传入纤维具有像门一样的功能，其它感觉(如轻触觉、位置觉等)的传入可以切断和阻止一些痛觉信号进入大脑，其本质是激活和抑制的联合作用，感觉传入纤维包括粗大的Aα 纤维、细小有髓的Aδ 纤维和细小无髓的C 纤维，其中Aδ 和C 纤维传导痛觉，Aα 纤维传导触觉和振动觉，神经刺激术基础的理论就是通过电流刺激激活Aα 纤维，抑制Aδ 和C 纤维的传入，通过持续微电流产生的暖流感和轻微麻木感抑制和代替痛觉的传入，此外，也有研究证实电刺激抑制疼痛的机制包括降低兴奋性神经递质(谷氨酸，天门冬氨酸)的释放 ，增加 GABA 的释放;激活毒蕈碱M4 和M2 受体;激活后根中的血管扩张纤维等。

目前已知的与痛觉相关的中枢包括前额皮质、躯体感觉皮质、PVG(脑室旁灰质)、PAG( 导水管周围灰质)、中缝大核、三叉神经核尾部和感觉丘脑。PVG 区位于脑干的前端，紧邻第三脑室。一直沿中脑导水管延伸至PAG 区。PVG / PAG 区在中枢的疼痛调节中起到重要的作用，其机制有以下几个方面一1：(1) 参与了脊髓的镇痛过程。(2) 涉及影响了中枢的疼痛网络。 (3) 刺激PAG / PVG 可能诱导阿片介导的镇痛机制，因为此阵痛作用可以被阿片阻滞剂纳洛酮抑制。 (4) 对交感、副交感神经的影响也可能是机制之一。作为人主要的丘脑感觉核团，VPL / VPM 可以逆向刺激丘脑的下行抑制通路和中缝大核。说明VPL 是痛觉传导通路E 的重要中继站;在VPL 核与皮层s I 区之间可能存在一条伤害感受神经元相互联系的环路，在痛觉的调节中发挥作用。由此看来感觉丘脑的疼痛调节作用非常重要，故VPL 作为治疗疼痛的靶点似乎更合理。

本例患者神经病理性疼痛诊断明确，可考虑的治疗方式包括SCS，MCS，DBS，患者为丘脑缺血损伤后中枢性疼痛综合征，疼痛区域位于偏侧面部、躯干及肢体，高颈髓SCS 无法覆盖到三叉神经支支配的额眶区，患者存在明确的痛觉敏感，MCS需要开放更大的头皮切口及骨瓣，增加患者术后疼痛耐受的风险，因此选择了DBS 治疗。对于不同的疼痛患者，应进行个体化评估，并选择针对性的手术方式。纳入DBS 手术的适应症包括：(1) 确诊神经病理性疼痛至少6 个月以上，严重影响患者的工作及日常生活，精神心理受累，甚至有自杀倾向。(2) 经内科、疼痛科、心理科、神经外科各种药物治疗、理疗、神经阻滞、局部减压( 如三叉神经痛显微血管减压术) 等其他手术无效的顽同性疼痛。(3) 术前精神科充分评估除外精神类疾患。(4) 有明确的疼痛病因。排除DBS 手术的标准包括：(1) 存在严重的颅内疾患，如颅内出血、出血性梗死及大面积梗死等。(2) 有严重的并发症。如严重的心、肝、肺、肾功能不全者。(3) 有认知障碍，无法正确理解手术过程及装备。(4) 有出血倾向或血液系统疾病及近期手术史。

多中心荟萃分析显示DBS 在慢性疼痛治疗中的，欧美12 个医学中心对总共1114 例患者进行了长期随访分析，其中561 例(50%)的患者疼痛获得长期缓解，缓解率20%-79%。在对409 例神经病理性疼痛患者进行VPL 电刺激治疗中，228 例(56%)获得了长期改善，在对155 例神经病理性疼痛患者进行PVG 电刺激治疗中，35 例(23%)的患者获得了长期改善，同样的靶点相对于伤害性疼痛的治疗中，VPL 的为0 (0 / 51)， PVG 的为59%(172/291)。说明对PVG电刺激更适用于伤害性疼痛，而VPL 电刺激更适合于治疗神经病理性疼痛。在不同原因导致的神经病理性疼痛治疗中，Aziz 对50 例患者进行了分类分析，腰背部手术失败综合征的为80%，卒中后中枢痛的为58%，周围神经病变的为70%，幻肢痛的为78%，总体长期达60%。

颅内出血是DBS 手术的主要并发症，无论是插入还是取出电极时均可能发生，大宗文献报道的发生率为1.9%-4.1%，颅内血肿导致永久性神经功能损伤的发生率为2.0%-3.4%，颅内血肿导致的死亡发生率为0-1.6%。新的同轴电缆电极可以有效的降低颅内出血的发生率。DBS 手术的感染发生率为3.3%-13.3%，其中包括脑膜炎、脑炎、切口炎症及脉冲发生器(IPG)位置的炎症，目前没有研究统计提示试验性治疗过程中电极导线外置会增加感染的风险，在一部分病例中，需要取出全部电刺激组件来治疗或控制感染，导致植入手术失败。术后半数的患者会出现一过性头痛(51.5%)，主要的原因与颅内手术相关，持续3-5 日后自行消失。VPL/VPM DBS 和PAG /PVG DBS 治疗的常见不良反应有头痛、复视、水平眼震、视物模糊、恶心、凝视麻痹和幻视。其中，PVG 的不良反应要明显高于VPL，对PAG 予较高强度刺激可产生凝视瘫痪和振动幻视。总体来说，DBS手术较为安全，随着科技发展及设备研发，DBS 手术的并发症及死亡率均在不断的下降。

DBS 手术对于不同病因导致的神经病理性疼痛均有不同程度的缓解，对于药物难治性的慢性疼痛，尤其对于腰背部手术失败综合征，卒中后疼痛综合征，中枢性疼痛综合征及周围去传入纤维性疼痛，在明确诊断的情况下，可考虑DBS 治疗，对于治疗靶点的选择，VPL/VPM 复合体电刺激更适合于神经病理性疼痛，PAG/PVG 复合体电刺激更适合于伤害性疼痛，手术治疗的步应行试验性治疗，在试验性治疗期间，对于疼痛缓解程度低于50% 或患者由于精神心理等因素对疗效不满意的病例，不应进行永久性植入，疼痛病情常有波动，且受外界因素及个体主观的影响较多，术后需要反复多次调整刺激参数，可尝试低频及高频转换刺激，通常6-12 个月为稳定期，单独行PAG/PVG 治疗或VPL/VPM 治疗均存在疗效不满意或不良反应，对于复杂性疼痛患者，可考虑PAG/PVG 联合VPL/VPM 治疗。是否有存在更为适合的疼痛治疗靶点尚待发现，仍需要更多的基础研究和临床实践去证明。