吴陈兴 孔征东 姚坤 刘宁 齐雪岭 林志雄

[摘要]目的 分析血管中心性胶质瘤患者的临床、影像、病理学特点和疗效。方法 首都医科大学三搏脑科医院神经外科自2011年1月1日至2015年3月31日收治、经病理确诊的血管中心性胶质瘤患者8例，回顾性分析患者的临床、影像、病理学资料和疗效。结果 8例患者中1例以间断头晕起病，7例以癫痫起病;肿瘤MRI表现为T1WI低信号，T2WI等、高信号。部分患者的CT显示有钙化;病理特点:WHO分级I-II级。肿瘤细胞呈双极、圆形、卵圆形或梭形，围绕毛细血管生长，瘤细胞表达神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)等神经胶质细胞标记物，同时部分表达神经元核抗原(NeuN)、突触素(Syn)等神经元的标记物。手术治疗后MRI显示8例患者瘤体均全切除，随访6-47个月患者无癫痫发作、无肿瘤复发及死亡。结论 血管中心性胶质瘤是一种青少年起病的低度恶性肿瘤，可能是起源于放射状胶质细胞的一种神经-胶质细胞肿瘤。手术治疗效果较好。

[关键词]血管中心性胶质瘤肿瘤组织学影像学

[Abstrat] Objective To investigate the clinical,imaging,pathological characters of angiocentric glioma (AG) in Chinese patients, and provide opinions for the diagnosis and treatment of the disease. Methods Clinical, imaging, and pathological data of AG confirmed by histology in Capital Medical UniversitySanbo Brain Hospital were retrospectively analyzed. Results We collected data on 8 AG patients?(male-female?ratio, 3:5; mean age, 16.5 years; age range, 7.5-43 years; mean age of onset, 13 years, age range, 1.5-27 years). Radiological imaging: a?hypo or iso intense T1 and hyperintense T2? lesion was seen in MRI Image.?CT scan showed calcification in 3 patients. Pathology: All?8 tumors? were?diagnosed as?AG,WHO?grade?I-II. Neoplastic cells were bipolar, round, oval or spindle shaped around capillary, and they expressed both of glial and neuronal markers. Conclusion AG was a low-grade glioma in children or young adults.And it may be a mixed?neuronal-glial neoplasm originating from radial glia.

[Key word] Angiocentric glioma;Histology; Radiological imaging

Wang等和Lellouch-Tubiana等于2005年提出了血管中心性胶质瘤的概念。根据既往关于26例患者的临床病理学资料的研究，2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类正式收录了这一新的独立的肿瘤实体，将血管中心性胶质瘤定义为一类新型的神经上皮肿瘤，因肿瘤起源不明确，将血管中心性胶质瘤归属于“其他神经上皮肿瘤”，WHO分级定为I级。血管中心性胶质瘤是一种罕见的、低度恶性的神经系统实体性肿瘤，常发生于儿童及年轻患者，常累及幕上皮质浅层。临床表现多为反复发作的难治性癫痫。其病理特征是肿瘤细胞围绕血管生长，沿血管长轴和(或)血管周围单层或多层袖套样排列，形成室管膜瘤样的假菊形团状结构。目前国际、国内文献中关于血管中心性胶质瘤的报道较少，组织学起源尚未阐明。基于此，本研究回顾性分析8例血管中心性胶质瘤患者的临床资料和疗效，内容如下：

资料与方法

一、研究对象

首都医科大学三搏脑科医院神经外科自 2011 年1 月1 日至2015 年3 月31 日收治、经病理确诊的血管中心性胶质瘤患者8 例。其中男3 例，女5 例; 年龄7.5-43 岁，中位年龄16.5 岁;起病年龄1.5-27 岁，平均起病中位年龄13 岁; 大于14 岁的患者有4 例(50%)。从发病到就诊的时间长为15 年。

二、研究方法

回顾性分析患者的临床资料包括性别、年龄、病程、发病年龄、发病部位、临床诊断、病理学资料以及影像学资料等。

三、统计学处理

计量资料以均数± 标准差(x±s) 表示，不服从正态分布的采用“中位数”表示。计数资料采用“百分数”表示。

结果

一、临床特点

8例血管中心性胶质瘤患者中，1例以间断头晕起病，其他7例以癫痫起病(2例为部分性发作，5例为全身性发作)。所有的癫痫患者经过正规、系统药物治疗后均无效。入院后行肿瘤切除术，术后72h内MRI检查提示8例患者瘤体均得以全切除，所有的患者均顺利出院，随访(随访时间6-47个月)显示所有患者术后均无癫痫发作(Engle's评分I级)，无肿瘤复发以及死亡(表1)。

二、影像学特点

8例患者中，术前MRI检查显示处于皮层、单发边界清楚的肿块，直径在8-50mm;周边水肿不明显;其中3例患者病灶有不同程度强化表现。肿瘤部位:3例颞叶，2例额叶，1例顶叶，1例胼胝体，1例累及多个部位:包括颞叶、基底节和鞍区。T1WI为低信号，T2WI为等信号至高信号。3(37.5%)例患者的CT显示有钙化，其中病例3的影像学资料见图1。

三、病理学发现

8例患者在术后均由同一病理团队进行病理学检查，结果均显示血管中心性胶质瘤，WHO分级:WHOI级6例，WHOI-II级1例，WHOII级1例(部分呈血管中心性胶质瘤结构，少数肿瘤细胞核异型性明显，表达CD68，呈多形性黄色星形细胞瘤结构)。镜下观察肿瘤细胞呈圆形，卵圆形或者梭形，围绕毛细血管生长。肿瘤标记物的表达情况:所有患者的神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)

表达阳性;7例波形蛋白(Vimentin)表达阳性;7例少突胶质细胞转录因子2(Olig-2)表达阳性;5例神经元核抗原(NeuN)表达阳性;3例突触素(Synaptophysin，Syn)表达阳性;3例微管相关蛋白2(Map-2)表达阳性;1例巢蛋白(Nestin)表达阳性;所有病例神经丝蛋白(NF)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)均表达阴性。6例患者上皮膜抗原(EMA)表达阳性或弱阳性;2例患者淋巴管特异性标志物(D2-40)阳性;8例患者增殖细胞核抗原(Ki-67)增殖指数0%-3%(图2、表2)。

表2中添加nestin结果，文字描述中添加CD34结果。

GFAP:神经胶质纤维酸性蛋白;Vimentin:波形蛋白;Olig-2:少突胶质细胞转录因子2;NeuN:神经元核抗原;Syn:突触素;Map-2:微管相关蛋白2;D2-40:抗肿瘤胚胎性抗原单克隆抗体;EMA:上皮膜抗原;Ki-67:增殖细胞核抗原。

A:CT显示有钙化B:MRIT1WI为等信号C:MRI液体反转恢复成像为高信号D:MRIT1强化像示肿瘤显著强化

图1血管中心性胶质瘤患者的CT和MRI图片Fig.1

A:神经胶质纤维酸性蛋白表达阳性B:微管相关蛋白2表达阳性C:神经元核抗原局部表达阳性D:突触素表达阳性E:神经丝蛋白表达阴性F:CD34表达阳性

图2血管中心性肿瘤组织的免疫组织化学染色(x200)Fig.2

讨论

血管中心性胶质瘤是一类少见的低级别胶质瘤，其预后较好，但血管中心性胶质瘤发病罕见，目前全球可见文献报道的临床病例不足80例，对其组织学起源、临床转归的认识尚存明显不足。血管中心性胶质瘤发病年龄多为儿童及青少年，Matthias等收集的患者发生癫痫症状的时间均为儿童(小于14岁)。Sophia等收集的3例病例发病年龄也均小于13岁。但是本组8例患者中，有4例(50%)发病年龄大于14岁，大发病年龄为27岁，因此笔者认为血管中心性胶质瘤是一种儿童和青少年起病的神经上皮肿瘤，而不仅限于儿童。

此外，血管中心性胶质瘤缺乏特异性的影像学表现，病灶多位于浅表皮质，可以浸润至白质纤维，MRI表现多为T1WI低信号，T2WI等信号至高信号，多为实性且核磁强化少见，本组8例患者影像学表现多样，其中2例(25%)患者病变并不处于浅表皮层，1例位于扣带回、胼胝体，1例位于颞下回深部且向基底节、鞍区浸润;3例(37.5%)患者有不同程度瘤体囊性变表现;3例(37.5%)患者增强核磁有不同程度瘤体注药强化表现。有学者认为血管中心性胶质瘤钙化罕见，但是在本组病例中，有37.5%(3/8)的病例有散在明显钙化，说明血管中心性胶质瘤的钙化并不少见。Lellouch-Tubiana等与Preusser等首先发现部分血管中心性胶质瘤患者MRI上见病灶皮质边缘(rim-like)呈T1WI高信号，同时发现T2WI上肿瘤可通过蒂状结构(stalk-like)延伸至临近脑室，学者们认为这可能是血管中心性胶质瘤的特征性影像改变，具有诊断意义。但在本组8例患者影像学表现并未发现与邻近脑室相关联，且未发现明显“stalk-like”征象。由此可见血管中心性胶质瘤的影像学特点并不单一，难以通过影像学表现与其他类型肿瘤，尤其是其他类型低级别胶质瘤作鉴别。

关于血管中心性胶质瘤肿瘤细胞的起源目前还充满争议。有学者根据其电镜超微结构和免疫组化标记物的表达，认为血管中心性胶质瘤起源于室管膜细胞。Wang等认为血管中心性胶质瘤的血管中心性生长特点，EMA染色微腔结构点状强化(目前，其他文献仅有4例报道EMA染色阴性)及超微结构特征，高度提示其室管膜分化本质。但是本组病例大多发生于皮质浅层，与脑室无关联，EMA染色2例(25%)阴性，2例(25%)弱阳性;并且据文献报道，在室管膜细胞起源的肿瘤中，NeuN阳性比例为6.5%，而本组病理NeuN阳性比例高达62.5%(5/8)。因此从本组病例组织学记影像学而言，并不支持血管中心性胶质瘤起源于室管膜细胞学说。

不同学者报道的病例其免疫组化标记物的表达差异较大。本组病例胶质细胞的标记物，GFAP在所有的病例中均为阳性，Vimentin和Olig-2也在7例患者中阳性，这和其他文献较为一致。关于本组病例中神经元方向的标记物，如NeuN、Syn、NF、Map-2等在部分病例中为阳性，而在部分病例中为阴性。我们对病理切片进行了细致的观察后，认为NeuN阳性的细胞不是被肿瘤包裹的正常神经元细胞。Lellouch-Tubiana等在2005年报道了10例血管中心性胶质瘤的病例中，NeuN、Syn、NF、NSE等神经元的标记物在所有的病例中全部是阳性的，因此作者推断这种血管中心性的肿瘤是神经上皮起源的。但是在另外两项研究中，NeuN表达全部为阴性。这种标记物表达差异的原因还需要更多的病理学研究进行验证。

综上所述，血管中心性胶质瘤瘤细胞多生长在皮质浅层，显微结构为双极星形的形状，同时表达神经元和胶质细胞的标记物，笔者认为血管中心性胶质瘤瘤细胞可能是双极放射状胶质细胞，在发育早期作为干细胞产生神经元和胶质细胞，是一种能双向分化的神经祖细胞。而且，笔者认为，血管中心性胶质瘤分类应归属于“神经-胶质混合肿瘤”，而不是被WHO归于“其他的神经上皮肿瘤”，后者默认为肿瘤细胞不表达神经元标记物。关于血管中心性胶质瘤的组织来源需要进一步探讨。

血管中心性胶质瘤患者的预后良好。在本组病例中年龄大的一例患者，其发病年龄为27岁，按原发性癫痫治疗，症状难以控制，经过15年后就诊，病理学证实仍为WHOI级，并且本组所有的患者Ki-67增殖指数均在3%以内，因此提示血管中心性胶质瘤是一种进展缓慢的肿瘤。本组病例在随访期间均无复发以及死亡，符合既往青少年患者以癫痫起病的胶质瘤一般为低级别胶质瘤的经验。尽管如此，Wang等报道的8例血管中心性胶质瘤中，其中一例患者在肿瘤切除术后复发，并导致患者死亡，究其原因，可能是混合神经-胶质细胞肿瘤其恶性成分来自于胶质细胞，存在恶化的可能。血管中心性胶质瘤uilar等报道的病例术后病理镜下见到较多的核分裂象、血管增生及局部坏死,认为血管中心性胶质瘤可能存在高级别(WHO分级在Ⅲ-Ⅳ级之间)变异型。本组病例中，1例患者瘤组织见多量胶质细胞增生，细胞呈卵圆形、梭形，围绕血管排列，瘤细胞表达GFAP，CD2-40，WHOI-II级;另一例患者瘤细胞部分呈血管中心性胶质瘤结构，少数肿瘤细胞核异型性明显，呈多形性黄色星形细胞瘤结构，WHOII级，提示部分肿瘤存在混合性细胞成分且具恶变倾向，对于此种现象应予以重视。有作者认为，手术切除的程度是血管中心性胶质瘤(特别是术后病理提示肿瘤增殖指数偏高且分裂活动增强)的重要预后影响因素之一。因此首次发现后积极手术并尽量全切除肿瘤以及术后定期复查是必要的。但是目前尚没有证据表明血管中心性胶质瘤需要术后放疗和化疗。

综上所述，血管中心性胶质瘤是一种青少年起病的低度恶性肿瘤，在影像学上表现为低T1，等、高T2信号。它表达GFAP等神经胶质细胞标记物，同时部分表达NeuN、Syn等神经元的标记物。可能是起源于放射状胶质细胞的一种神经-胶质细胞肿瘤。血管中心性胶质瘤手术治疗效果显著，预后良好。