齐雪岭 姚坤 段泽君 马忠 边宇 栾国明

摘要 目的 探讨我院0-14岁儿童灾难性癫痫病例相关的临床病理学特征及预后。方法 按照2011年ILAE分类标准对2008年6月至2012年12月在我院功能神经外科接受致痫灶手术的232例0-14儿童患者病例进行病理学特征及预后进行回顾分析。结果 232例患者平均发病年龄8.41岁，平均病程4.08年。癫痫发作形式以复杂部分性发作为主;病理组织学发现FCD171例(73.5%)及其它(单纯海马硬化7例、囊肿1例、SWS7例、结节硬化9例、无显著病理变化23例、脑回畸形4例、错构瘤7例、灰质异位3例)。FCD中，FCDⅠ型26例，FCDⅡ型41例，FCDⅢ型104例(FCDⅢa型6例、FCDⅢb型42例、FCDⅢc型0例、FCDⅢd型56例);结合引起小儿癫痫的组织学类型进行了预后分析，发现FCDⅠ型预后率为84.6%，FCDⅡ型预后率为95.12%，FCDⅢ型总预后率98.07%(FCDⅢa预后率83.33%,FCDⅢb预后率100%,FCDⅢd型预后率98.21%)及其它类型预后率(SWS预后率85.71%、无显著病理变化预后率69.56%，单纯海马硬化、囊肿、结节硬化、脑回畸形、错构瘤及灰质异位均预后良好(100%))。结论 FCDⅢ型是引起难治性癫痫多的病理类型，其主要病因是由于围产期缺氧/缺血以及脑炎导致局部脑组织瘢痕形成所导致的FCD(FCDⅢd型);其次是FCDⅢb型。FCDⅡ型和FCDⅠ型分列其后。FCDⅢ型预后率98.07%，是所有FCD中预后好的类型，FCDⅡ型预后95.2%位于其次，FCDⅠ型预后84.6%位于第三位。将单纯FCD与FCDⅢ型分开，并将FCDⅢ型进一步细分，更好地定义了大脑皮层分层紊乱，更加清晰直观地反映出难治性癫痫的致病因素，通过对各种致病因素引起的癫痫预后进行系统分析，可对术后疗效做出初步预测。

关键词 难治性癫痫局灶性皮质发育不良病理学特征预后

儿童灾难性癫痫综合征是指特发于儿童期间，以癫痫发作频繁、严重, 药物控制不佳, 并终导致儿童发育迟缓、智能障碍的一组癫痫综合征。它不是单指某一癫痫综合征或疾病, 而是指具有灾难性后果，尤其是累及智力和大脑发育的癫痫综合征的总称。国外流行病学调查显示患病率达到1.44‰ -8‰。这类癫痫发作严重，药物难以控制时，外科手术切除是行之有效的治疗方法。癫痫外科的快速发展，癫痫病理形态学研究也不断推陈出新。自 Taylor 等(1971 年)首次命名局灶性皮层发育不良(FCD)以来，FCD 的分类尽管被多次更新，直至2010 年仍未涉及双重病理改变。随着癫痫病理组织学和形态学资料的积累，与海马硬化、肿瘤、血管畸形和瘢痕等并存的具双重或多重病变的、不同于单纯FCD的新型FCD被发现和日益清晰地描述。藉此，2011年ILAE建立了新分类体系，不但更好地定义了皮层结构紊乱，而且提出了FCDⅢ型，即与海马硬化、肿瘤、血管畸形及胶质瘢痕有关的FCD;这对于癫痫外科术前评估、手术计划的制定及术后疗效判断等方面均具有十分重要的意义。目前还没有按照新分类对儿童灾难性癫痫术后病理分类的大宗统计。本文即是按照新分类对我院接受致痫灶手术的232例0-14岁儿童难治性癫痫进行的系统性病理学特征回顾分析，同时也对其它原因引起癫痫的少见病例进行了探讨性阐述。此外我们也对引起儿童难治性癫痫主要病因的病例进行预后的回顾分析，为术后疗效做一个更好预测。

资料与方法

1、临床资料

收集2008年6月至2012年12月北京三博脑科医院神经外科手术切除的癫痫病例232例0-14岁儿童癫痫病例，对其病例资料,包括发病年龄、手术时年龄、病程、发作形式、病理诊断及预后等进行总结。

2、病理方法

从2008年以来严格遵循规范化的癫痫取材标准，对手术切除脑组织新鲜标本进行大体拍照，后沿标本冠状面，垂直于皮层表面,每间隔5mm将标本逐一切开，相同方向水平放置，行解剖面拍照、然后取材，所取材以10%中性缓冲福尔马林固定24h，特殊脱水、包埋、制片(厚5μm)，分别进行HE染色、免疫组化染色。一抗均为美国Dako公司。

3、病理诊断

按照2011年ILAE分类标准和WHO-CNST分类诊断标准，经过至少2位神经病理高年资医生进行阅片分析。详细描述皮层分层结构、细胞形态、异常细胞数量、分布及其病变周围脑组织皮层神经元排列。

4、疗效评价标准

按以下标准评价治疗小儿癫痫的临床疗效。完全控制：治疗后癫痫停止发作1年以上;显效：癫痫的发作频率减少75%以上;有效：癫痫的发作频率减25%-75%;无效：癫痫的发作频率减小25%以下;加重：患者发作频率增多;将以上5种情况归为两组：预后好组：包括完全控制、减小及有效组;预后差组：包括无效和加重组;

5、统计学方法

结果采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析;使用X2检验及Fisher确切概率法比较两组计数资料之间的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

232例患者均表现为难治性癫痫，其中男性143例，女性89例，发病年龄范围0.75岁-14.58岁，平均发病年龄8.4年，病程范围0.08-13.75年，平均病程4.08年。癫痫发作形式以复杂部分性发作为主，并多数继发全面性强直-阵挛发作。按照新分类对难治性癫痫术后病理分类的大宗统计，各病理类型所占的比例如(表1)

232例患者中171例为局灶皮层发育不良(focalcorticaldysplasia(FCD))(占全部病例73.7%)。FCD分为FCDⅠ型(26例)、FCDⅡ型(41例)和FCDⅢ型(104例)三型。且FCDⅠ型、FCDⅡ和FCDⅢ型分别各占FCD病例的15.20%、23.97%和60.81%。

1、FCDⅠ型

FCDⅠ型共26例，男15例，女11例，占全部病例的11.20%,占FCD全部病例的15.20%，是FCD中比例少的类型。平均发病年龄3.33岁，病程0.2-13.5年，平均病程4.8年。发生在颞叶13例，占全部病例50%。经过术后治疗，术后随访发现预后好组22例;预后差组4例，预后率84.6%。

2、FCDⅡ型

FCDⅡ型共41例，占全部病例的17.67%，占FCD全部病例的23.97%，男27例，女14例，平均发病年龄3.33岁，病程0.1-11.9年，平均病程4.05年。其中FCDⅡa型，14例;FCDⅡb型27例;FCDⅡ型半数以上发生在额叶(表2)(24/41，占FCDⅡ的58.53%)，其中FCDⅡb相对于FCDⅡa更易发生在额叶，两型之间发生部位差异具有统计学意义(X2=10.64，P〈0.01)。经过术后治疗，术后随访发现预后好组39例，预后差组2例，预后好组占95.12%，虽然预后率好于FCDⅠ型的84.6%，但两者之间差异无统计学意义(X2=0.006，P>0.05)。

FCDⅡ型是一种存在皮层分层紊乱及特殊细胞学异常的皮质畸形，分为FCDⅡa型(有异常神经元(图1A)但无气球细胞(Balloon,BCs);FCDⅡb型(同时有异常神经元及BCs(图1C))。BCs分布在皮层深部、以及皮层与白质交界处，这可能是导致皮层白质界限模糊的原因。免疫组化观察：NF标记异常神经元(图1B)，BCs表达Vimentin(图1D)、Nestin(图1E)和GFAP(图1F)，偶尔CD68阳性。

图1FCDⅡ病理形态结构特点A:形态异常神经元，畸形核(HE×200);B:NF标记形态异常神经元(×200);C:BCs细胞核偏位或未见细胞核，胞质非常丰富均质红染(HE×200);D:Vimentin标记BCs(×400);E:Nestin标记BCs(×200);F:GFAP标记BCs(×200);

3FCDⅢ型

FCDⅢ型指皮质结构异常与某种责任病变相关，分为4个亚型：FCDⅢa型为皮质结构异常与海马硬化相关，FCDⅢb型为皮质结构异常与肿瘤相关，FCDⅢc型为皮质结构异常与血管畸形相关，FCDⅢd型为皮质结构异常与其他早年获得的责任病变相关，由于FCDⅢ型涉及的责任病变多种多样，也是FCD中多的病理类型。在本组数据统计中FCDⅢ型104例，占FCD病例的60.1%，占全部病例的44.83%，其中FCDⅢa共6例，FCDⅢb共42例，FCDⅢd共56例，本组未见FCDⅢc的病例。FCDⅢ型预后良好组102例，不理想组2例，预后率98.07%。由于FCDⅢ型涉及病因多样，我们针对每种单独亚型详细讨论。

3.1FCDⅢa型(海马硬化相关的FCD)

本组数据伴有海马硬化的病例13例，单纯海马硬化7例，男4例，女3例，平均发病年龄5.9岁，病程1.7-9.0年，平均病程5.5年。海马硬化伴皮层结构不良的(FCDⅢa型)有6例，占FCDⅢ的5.7%，男4例，女2例，平均发病年龄3.8岁，病程3.5-9.5年，平均病程5.5年，FCDⅢa中预后好的5例，预后差的1例，预后率83.33%。单纯海马硬化7例，发病年龄5.9岁，平均病程6.3年，预后率100%。预后好于FCDⅢa(83.33%)，但差异无统计学意义(X2=1.05，P>0.05)。

3.2FCDⅢb型(肿瘤相关的FCD)

该亚型是在与癫痫相关的肿瘤附近出现新大脑皮质结构和(或)细胞结构组成(肥大神经元)的改变。本组数据涉及的癫痫相关肿瘤有三种：混合性胶质神经元肿瘤-节细胞胶质瘤(GG)(图2AD)、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)(图2E-H)、血管中心型胶质瘤(AG)(图2I-L)。

FCDⅢb型42例，男27例，女15例，占全部病例的18.10%，发病年龄0.1-13.0岁(平均4.0岁)，病程0.3-10年(平均3.6年)，病变多发生于颞叶25例(25/42,59.52%)。GG40例(占FCDⅢb的95.23%)，是FCDⅢb型中多的肿瘤类型，且多为WHOⅠ-WHOⅡ级。DNT1例;AG1例;预后统计42例均预后良好，预后率100%。

3.3FCDⅢc型(血管畸形相关的FCD)

FCDⅢc型病理学表现皮质结构不良和(或)细胞结构组成(肥大神经元)在邻近血管畸形(海绵状血管瘤、动静脉畸形、脑膜血管瘤病等)处发生改变。本组数据癫痫相关血管畸形的病例并没有发现。

3.4FCDⅢd型(早年获得的其他病变相关的FCD)

FCDⅢd型病理学表现是在早年获得的其他病变附近出现皮质结构异常和(或)细胞结构组成(肥大神经元)的改变(不包括FCDⅢa-c型)。早年获得性病变包括创伤性脑损害，出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害、炎症或感染性疾病(包括Rasmussen脑炎、边缘叶脑炎、细菌和病毒感染)。

FCDⅢd型共56例，占全部病例的24.13%(表1)。预后良好55例，预后不理想1例，预后率98.21%。其中发生FCDⅢd重要的两个病因就是软化灶和Rasmussen相关的皮层结构不良。

软化灶合并皮层结构不良共27例(占FCDⅢd的48.21%)，其中男16例，女11例，平均发病年龄5.2岁，病程0.9-12.3年，平均病程4.8年。软化灶产生的原因多种多样，包括创伤性脑损害，出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害，组织病理学改变如(图3A-D);27例全部属于预后良好，预后率100%。

RE脑炎引起相关皮层结构不良20例(占FCDⅢd的35.71%)，其中男8例，女12例，平均年龄8岁，平均发病年龄4.9岁，病程0.3-8.2岁，平均病程2.5年。(图3E、F)。19例全部预后良好，预后率100%。

图2FCDⅢb相关肿瘤病理形态结构

图A-D(GG):A,B:胶质细胞增生，部分轻度异型，增生的胶质细胞之间分布多量的大小、形态不一的神经元(HE×100，×200);C:节细胞表达NeuN(×200);D:CD34呈“云朵状”表达(×100);图E-H(DNT)E，F：少突胶质样细胞呈树形分布，可见黏液样微小囊肿形成，囊内漂浮神经元(E:HE×100;F:HE×400);G:少突胶质样细胞Olig-2阳性(×200);H:囊内漂浮神经元NeuN阳性(×400);图I-L(AG)I:肿瘤细胞圆形、卵圆形，胞浆丰富，单层或多层排列于血管周围，呈菊花团样(HE×400);J,K:肿瘤细胞GFAP、Nestin表达呈弥漫强阳性(×400);L:EMA呈点状阳性(×400);

图3FCDⅢd型(早年获得其他病变相关)病理改变

A:瘢痕小脑回(HE×100);B:局灶皮层缺失，大量胶质细胞增生，胶质瘢痕形成(HE×100);C:胶质囊肿形成(HE×100);D:海绵状结构(HE×100)E：血管淋巴细胞袖套状浸润(HE×200);F:小胶质结节形成(HE×200);

无显著病理改变病例，是指镜下缺乏显著异常形态结构的病例。无显著病理改变组共23例,其中预后良好的仅为16例，预后率为69.56%;脑面血管瘤病7例，发病平均年龄0.7岁，其中一例预后不理想，6例预后良好，预后85.71%;错构瘤7例，预后率85.71%;结节性硬化9例，脑回畸形4例，灰质异位3例，囊肿1例，预后良好;

讨论

难治性癫痫临床表现为长期、反复发作，经过一定阶段的正规药物治疗仍无法控制，发病率占癫痫的30%左右，是一种需要手术切除的癫痫类型。有资料显示儿童难治性癫痫的发病率为成人的15倍，80% 的癫痫患者起病在18 岁以前，其发病率在4 岁高。在儿科手术患者中癫痫手术比率可达到50%，所以研究儿童难治性癫痫病理及其发病机制对临床治疗具有重要的指导意义。目前国内外对儿童难治性癫痫的电生理、分子生化免疫的研究较多，而病理研究较少。对病理与癫痫发病机制及预后的联系，国内外仍然缺乏系统的分析，是临床病理专家迫切需要解决的问题。本研究回顾232 例0-14 岁儿童癫痫的病理特征并将这一系列病变与临床特点和预后相关，进行系统观察和研究，希望为提高对儿童难治性癫痫的诊疗水平做一些参考。

文献报道在小儿难治性癫痫中，FCD是一种重要的病理改变，其发病机制可能与大脑皮质解剖学结构的不完整和异位神经元中各种受体的表达差异有关。研究多的是N-甲基-D-天冬氨酸(Nmethyl-D-aspartate，NMDA)受体的两个亚基NR1和NR2A、NR2B。正常人群的皮层神经元仅表达NR1，不表达NR2。但发育不良神经元中，NR1、NR2A、NR2B是全部或部分表达增高，这可能导致神经元兴奋性增高，从而引发癫痫。本组数据中FCD(FCDⅠ+Ⅱ+Ⅲ型)的病例数171例，占统计0-14岁儿童癫痫病例的的73.7%(171/232)，结果显示，局灶性皮层结构不良是本组小儿难治性癫痫患者的重要的致癫原因之一，与文献报道一致。

在171例FCD病例中，FCDⅠ型26例，例数相对较少，仅占FCD病例的15.20%，其半数发生在颞叶(13/13，50%)。而FCDⅡ型41例，其超过半数发生在额叶(24/41，占FCDⅡ的58.53%)，所以在部位上FCDⅡ型与FCDⅠ有存在显著差异，发病部位成为了区别两型显著的临床特征。预后率方面，FCDⅠ型预后率84.6%，FCDⅡ型预后95.12%，由于在病理形态上FCDⅡ型除了具有皮层的层状、柱状结构不良之外(FCDⅠ型的病理学特点)，明显特征是具有形态异常的神经元及气球样细胞，也就是FCDⅡ型较FCDⅠ型具有更明显异常的镜下表现，而FCDⅡ型预后率也明显高于FCDⅠ型预后率，虽然由于病例数较少，两者无统计学意义，但是在一定程度上可以反映FCDⅡ型预后率更高的趋势，所以我们认为在病理上，具有明确组织异常改变较缺乏明确组织形态改变的病例倾向具有更好的预后。

FCDⅢ型共有104例，是FCD病例中多的类型，同时也是涉及病因种类多的。由于涉及的病因种类较多，所以分开讨论，海马硬化是颞叶癫痫一个重要的原因之一，神经元丢失或减少是颞叶癫痫病理特征海马硬化中的主要病理表现，这一结论已经被国内外许多学者接受，病理学研究已予以证实。本组统计伴有海马硬化的病例13例，单纯海马硬化7例，海马硬化伴皮层结构不良的(FCDⅢa型)有6例，占FCDⅢ的5.7%，预后率83.33%。并没有在FCDⅢ占主要部分。此外我们发现单纯海马硬化预后率100%，远高于FCD Ⅲ a 型预后(83.33%), 单纯海马硬化病变范围仅限于海马，而FCD Ⅲ a 除了病变位于海马外还累及周围皮层, 虽然由于入组数较少，经Fisher校正统计，无统计学意义，但我们可以发现病灶相对局限的病例预后有更好的趋势。

FCDⅢb型(与肿瘤相关的皮层结构不良)共42例，占全部病例的18.10%，病变多发生于颞叶(25/42,59.52%)。涉及的癫痫相关肿瘤有三种：混合性胶质神经元肿瘤-节细胞胶质瘤(GG)、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNT)、血管中心型胶质瘤(AG)。其中GG40例，占FCDⅢb的95.23%。文献报道，GG是与癫痫相关的常见肿瘤类型，而且多数生长缓慢,侵袭性低，属WHOⅠ级，部分为WHOⅡ级，患者多为年轻人，肿瘤颞叶多见。本统计数据显示，GG大部分发生在颞叶(24例，60%)，病变级别均较低，以WHOⅠ-WHOⅡ级为主，是FCDⅢb中多的病理类型。与文献报道一致。对于GG的研究发现70-80%的病例免疫组化表达CD34，可成云朵状、片状、点灶状表达，呈现基质和核周阳性，不限于肿瘤实体，肿瘤边缘也可呈灶状表达。本组40例中32例GG(80%)CD34均呈云朵状表达，也与文献报道结论相似。对于低级别的GG来说，手术全部切除后，不需要放疗和化疗均达到理想预后。

FCDⅢd型病理学表现是在早年获得的其他病变附近出现皮质结构异常。早年获得性病变包括创伤性脑损害，出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害、炎症或感染性疾病(包括Rasmussen脑炎、边缘叶脑炎、细菌和病毒感染)。本组FCDⅢd型56例，占全部病例的24.13%。引起FCDⅢd重要的两个病因就是软化灶和Rasmussen相关的皮层结构不良。

软化灶合并皮层结构不良27例(占FCDⅢd的48.21%)，平均发病年龄5.2岁，平均病程4.8年，是引起FCDⅢd主要的原因。软化灶产生的原因多种多样，包括创伤性脑损害5例，出生前的胶质瘢痕或围产期缺血/出血损害22例。由于小儿脑发育呈动态发展过程，脑组织病理结构的改变与成人不同，以及引起小儿难治性癫痫的特殊原因，主要包括围生期脑损伤，先天性脑损害。尽早发现并找到病因，予以手术和治疗，将会大大提高患者的生活质量。本组27例软化灶术后全部预后良好，预后率为100%，由此看来，如果早期找到病因，并加以干预，可以尽早避免长期癫痫造成的不可逆的持续性脑损伤。

RE脑炎是一种特异性进行性疾病，主要在儿童期发病，平均起病年龄为6岁，RE早由Rasmussen于1958年报道。这是一种病因不明的慢性、进行性中枢神经系统疾病。它好散发于14个月到14岁的儿童，青春期和成人则少见。本组病例RE脑炎20例(占FCDⅢd的35.71%)，是引起FCDⅢd第二大原因，其中男8例，女12例，平均发病年龄4.9岁，平均病程2.5年。较文献报道发病年龄稍小。针对RE的诊断，C.G.Bien等认为，RE的诊断主要依靠临床症状学、电生理学和影像学的系列动态随访检查，个别病例可能需要组织病理学确诊。回顾分析本组病例，其确诊主要建立在典型的临床症状学和进行性左侧半球皮质萎缩的基础上，术后病理可见，胶质细胞增生，血管壁周围有白细胞和淋巴细胞浸润，部分呈显著袖套样浸润，均符合RE脑炎的病理形态。同时，20例样本的平均发病年龄为6岁，就诊年龄为8岁，其中19例均预后良好，预后率95%。分析发现，发病初期就诊，明确诊断并做相应治疗，可取得较理想的预后。

无显著病理改变组23例,是指镜下缺乏典型的异常脑组织形态结构，一般病灶定位也比较弥散，为手术完全切除增加困难，总体预后率是所有类型病例中差的。还有一些小儿常见的综合症也是重要的癫痫发病原因，如脑面血管瘤病。国外报道脑面血管瘤癫痫发病年龄多小于3岁。另有报道认为局限性抽搐或癫痫大发作为脑面血管瘤病常见表现(约80%)，多在1岁以前发病，本组病例脑面血管瘤病7例，发病年龄平均为0.7岁，小于1岁，6例预后良好，其中1例病变范围较广，累及2个脑叶，预后相对不理想，总体预后率85.71%;其它病理改变如结节性硬化症、脑回畸形、灰质异位、囊肿病变均显示预后理想。

通过对232例0-14岁儿童难治性癫痫病例进行病理分型，系统分析观察其临床及预后相关性，明确了导致儿童难治性癫痫各种病因。为临床早期的诊断、治疗提供依据，在很大程度上，提高了患儿的生活质量，有效的抑制了认知功能的进一步损害。同时，分析各种致痫原因，明确病理类型，也为今后小儿功能神经外科的发展提供了相应的指导。

(参考文献略)