首都医科大学三博脑科医院内科 王梦阳 韩一仙 王静 张清燕 陈述花

病例介绍

刘某，女，14岁，右利手，以“发作性抽搐8年” 入院。患者于 2007 年(6 岁)无明显诱因清醒状态下出现首次发作，表现为：意识丧失，四肢僵硬，全身抽搐，持续约 3-4 分钟自行缓解。当天连续发作 2 次，之后发作频率为 5 次 / 年。于 2007 年 11 月 7 日开始口服德巴金，服药期间至 2011 年无发作。在减停药物过程中再次出现发作，发作频率为 1 次 /3 个月 -1.5 年。近一年发作频率增加，入院前2个月开始出现另外一种发作形式，表现为：双眼向右斜视，向右水平眼震，头颈部右侧偏转，入院前 1 周发作频率为 10 余次 / 天。于 2015 年 3 月 13 日出现连续发作，表现为：双眼向右斜视，大量流涎，继之出现意识丧失，四肢僵硬，全身抽搐，持续约 3-4 分钟自行缓解，间隔 10 几分钟至 40 分钟发作 1 次不等，间歇期意识模糊。发作前偶出现双眼黑影闪动。入院前口服丙戊酸钠缓释片(德巴金)0.5g，2/ 日;托吡酯(妥泰) 25mg，2/日;左乙拉西坦(开浦兰)375mg，2/日;苯妥英钠 25mg，3/ 日;克痫灵胶囊 8 粒，3/ 日;氯硝西泮 0.5mg，睡前口服。近 1-2 年记忆力明显减退，计算力及理解力可。否认脑炎及头部外伤史，否认高热惊厥史，否认精神疾病史，否认药物及食物过敏史。母孕期正常，单胎足月顺产，出生时脐带绕颈 1 周半，生后 3 天有缺氧窒息史。生长发育及智力发育尚可。目前初一，成绩中等。查体一般状况可，心肺肝脾未见异常。神经系统查体未见明显阳性定位体征。

诊 疗 经 过： 

患 者 入 院 后 完 善 相 关 检 查， 2015-03-17 血药浓度测定：丙戊酸钠 ( 服药前 ) 31.91(ug/mL) ↓，苯妥英钠 ( 服药前 ) 0.77(ug/ mL) ↓;丙戊酸钠 ( 服药后 ) 48.05(ug/mL) ↓，苯妥英钠 ( 服药后 ) 0.84(ug/mL) ↓。血生化及血常规未见明显异常。视力测定：右眼视力 1.0，左眼视力 0.5;视野未见明显缺损。脑电图(见图1)：

图1.患者脑电图显示：A.间歇期，左枕、后颞棘慢波；B. 发作期：

1. 临床：双眼右侧偏斜→双眼水平眼震（不伴有意识丧失）； 2.EEG: 发作型，脑区性，左枕、后颞著。

间歇期：1. 背景活动减弱，左侧后头部;

2. 癫痫样放电，脑区性，左枕、后颞;

发作期：1. 临床：双眼右侧偏斜→双眼水平眼震(不伴有意识丧失); 2.EEG:发作型，脑区性，左枕、后颞著。头颅 MRI(见图 2)：左顶枕及左额叶皮层异常信号。头颅 PET-CT(见图 3)：左侧枕叶、颞、顶叶放射性摄取较对侧明显减低。根据患者发作症状学，发作前存在单纯视幻觉 ( 双眼有黑影闪动 )，高度提示病灶可能在枕叶视觉皮层;之后出现双眼向右侧斜视，水平向右眼震，头颈部向右侧偏转，高度提示病灶位于左侧;结合脑电图、 MRI、PET-CT 结果，患者致痫区位于左侧枕叶及周围脑区可能性大，但致痫区与枕叶病灶及视觉功能区的关系不确定，无直接切除指征，建议患者如下治疗方案：(1)如患者经济条件允许，可行左侧立体定向颅内电极植入术明确致痫区和切除范围，再行手术切除治疗;(2)如经济条件不允许，可行药物保守治疗结合经颅磁刺激(rTMS)治疗。患者家属表示因经济原因，暂行药物保守治疗结合 rTMS 治疗。

[图 2. 患者头颅 MRI：左顶枕及左额叶皮层异常信号。]

[图 3. 患者 PET：左侧枕叶、颞、顶叶放射性摄取较对侧明显减低。]

于 2015 年 3 月 21 日开始调整药物调整方案：一周内逐渐减停苯妥英钠及克痫灵胶囊。添加得理多 0.1g，2/ 日，一周后加量至 0.2g，2/ 日。妥泰加量至早 50mg，晚 25mg，一周后 50mg，2/ 日;开浦兰维持原量 375mg，2/ 日;氯硝西泮维持原量 0.5mg，睡前口服;德巴金维持原量，500mg， 2/ 日。调药一周后患者每日仍有 10-20 次双眼向右斜视，水平向右眼震，但发作时间缩短至几十秒 1 次。于 3 月 28 日开始行 rTMS 治疗，方案：左枕，频率 0.5Hz，80% 阈值强度(MT)，1500 串，每周 5 次，共计 2 周。治疗 2 次后，患者发作次数减少为 7-8 次 / 日，每次持续 20 秒左右缓解。家属表示满意，要求出院，在门诊继续完成 rTMS 治疗。出院后药物治疗方案：妥泰 50mg，2/ 日;得理多 0.3g，2/ 日;开浦兰调整为 早 500mg，晚 250mg，总剂量不变;德巴金同前 500mg，2/ 日;氯硝西泮 0.25mg，睡前口服，服用一月后减停。患者在第 6 次 rTMS 治疗时，癫痫发作完全消失，至 10 次治疗完成未再出现发作。6 月 2 日随访，患者已 2 月无发作。

讨 论

这是一例药物难治性癫痫病例，口服 5 种抗癫痫西药和 1 种抗癫痫中药，发作仍无法得到有效控制，且出现了癫痫持续状态。经过常规术前评估，细致分析解剖 - 电 - 临床关系，基本明确致痫区位于左侧枕叶及周边脑区，但与枕叶病灶及视觉功能区的关系不确定，建议置入立体定向电极明确发作起始及切除范围。该患者因经济原因而放弃电极置入和进一步切除手术的机会，通常情况下，此类患者只有调整药物一条出路。所幸的是，rTMS 给该患者带来了希望。

至今国内外已发表大量有关经 rTMS 治疗癫痫的文献，其疗效评价并不一致。2012 年，国内 Sun 等在 Epilepsia 上发表的文献被认为是一个令人瞩目的结果。该研究中，给予频率 0.5Hz、90% MT 的刺激 1500 串，经过 2 周治疗，60 例药物难治性癫痫患者在随访的 8 周中发作平均减少达 80%，无发作率达 35%，超越了以往的任何研究。Bernard S. Chang 在 2013 年 Epilepsy Currents 杂志上的评论认为，该研究结果的获得可能与以下两个因素有关：1. 患者的选择。以往研究纳入内侧颞叶癫痫的患者较多，而 Sun 的研究中更多为颞外癫痫。内侧颞叶癫痫部位较深，rTMS 很难刺激到致痫区。一些针对局灶性皮质发育不良的研究也取得了阳性结果，也与容易刺激到病灶有关。2. 刺激频率、强度、数量、持续时间等参数的选择。但很难从既往文献中判断出佳的操作规范。

根据既往治疗经验，结合文献，我们认为刺激的频率 0.3-0.5Hz 优于 1Hz;刺激强度根据文献报道低为 65%，绝大多数均在 90% 左右;为重要的还是患者选择、致痫区的定位以及刺激部位。本例患者经术前评估，致痫区定位于左侧枕叶及周边脑区，rTMS 的刺激部位选择 10-20 脑电图系统 O1 的位置。患者并非内侧颞叶型癫痫，致痫区位置相对表浅，因此 rTMS 能够有效抑制癫痫放电。该病例结合抗癫痫药物调整，因此不能把癫痫无发作完全归于 rTMS 治疗。患者曾口服德巴金一种抗癫痫药物即能 4 年无发作，减停药物复发后虽添加5种其他药物仍然频繁发作。虽然服药品种多，但仔细分析每种药物剂量均不足，因此减停了非必需药物，并增加必需药物剂量及添加新药。遗憾的是，药物由 6 种调整为 4 种前后没有比较运动诱发电位波幅及潜伏期的变化，未证明是否伴有 MT 升高引起的皮层兴奋性下降。有研究表明，TMS 可以检测抗癫痫药物皮层兴奋性，可作为抗癫痫药物疗效的预测指标，相信在这方面 TMS 将会有很好的应用前景。