林志雄谈小儿神经外科(二)

相对儿童的白血病而言，占发生率和死亡率均占儿童肿 瘤第二的颅脑肿瘤，常常被忽视。当人们初次接触这一数据时，往往是惊讶。儿童脑肿瘤被忽视，在相当程度上与小儿神经外科学科发展相对滞后有关。目前，小儿神经外科的专家来 自两部分，一部分是成人神经外科兼做，另一部分是小儿外科的专家转过来的。前者兼做的儿童颅脑肿瘤常常归在传统的神经外科中，而后者兼做的颅脑肿瘤当然明显低于先天性疾病 。儿童颅内肿瘤不是成人的缩影，儿童颅脑肿瘤从流行病学、好发类型、部位、肿瘤来源、诊断、治疗和预后，均与成人存在明显的差异，故应加强对儿童颅脑肿瘤的关注。

1.儿童颅脑肿瘤的流行病学、部位及组织学特点

儿童颅内肿瘤的发病率较高，人群发病率为2-5/10万人 口/年，占全年龄组颅内肿瘤的5%-20%。随着影像技术在基层的普及，尤其MRI技术的普及，儿童颅内肿瘤被发现逐渐增加，甚至，不少在孕期被发现，故发病率的实际较这些数据要高 。但是，目前缺乏这方面的流行病学资料。15岁以下的脑瘤占全身各类肿瘤的40%-50%，远远高于成人脑瘤的发病率。儿童时期各年龄段均可发病，不同类型肿瘤有其好发年龄，年龄 小的为胎儿，多数好发于10岁以前。一般高发年龄为5-8岁，此年龄段之前随年龄的增加而发病率增高，此年龄段之后随年龄的增加而发病率减少。婴幼儿期发病率不足儿童脑瘤总数的 10%。肿瘤类型与年龄有关。如1岁以内，以侧脑室和第三脑室肿瘤多见。学龄期则中线和后颅窝肿瘤多见，如颅咽管瘤、松果体区肿瘤和髓母细胞瘤等。毛细胞型星形细胞瘤为3岁以上 儿童常见的脑肿瘤，其年龄修正发病率为0.8人/每年每10万儿童，约三分之二的毛细胞型星形细胞瘤发生于小脑。多形性胶质母细胞瘤在儿童的发生率较间变性星形细胞瘤高出1.5倍 ，但在儿童中发生率比成人低100倍。由于不常发生，在儿童中间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤通常被概括为“高级别”胶质瘤，有时无法形成具体的数据分析。儿童颅内肿瘤男孩稍 多于女孩，如松果体区生殖细胞瘤男性占绝对优势。髓母细胞瘤、室管膜瘤和小脑星形细胞瘤也是男性多于女性。只有少数肿瘤女性占优势，如鞍上生殖细胞瘤。

成人脑瘤70%-75%在幕上，儿童肿瘤50%-60%在幕下。但 是，也有的单位因专长某一疾病，而出现统计上数据与上述文献不同，如一些单位专长颅咽管瘤，三脑室肿瘤，而出现幕上肿瘤反而高于幕下。儿童幕上肿瘤多在中线(第三脑室、鞍区 )及大脑半球;而幕下多在第四脑室、小脑蚓部及小脑半球。此外，脑干胶质瘤90%发生在儿童，且发病率较高，其中超过90%因呈弥漫性生长，而不宜手术，常常在门诊确诊后直接转去 放疗，这部分病人未统计在内，故脑干肿瘤的发病率远不符合实际。不过随着规范治疗，接受手术，明确病理诊断的例数，近年来已明显增加。成人发病率较高的桥脑小脑角肿瘤在儿 童极为少见。

儿童颅内肿瘤的组织学类型与成人有明显不同，脑膜瘤 在成人占20%，在儿童中占1%-1.2%;垂体瘤在成人占10%-15%，在儿童仅占0.8%，可以说是极少见，但是近年来由于MRI的普及，一些因早熟的儿童，行MRI检查，常常有影像科医生因垂 体的异常信号，而诊断垂体瘤，这显然是不严肃的，给家属及儿童带来极大的心理压力。笔者几乎每次门诊都遇到。神经鞘瘤成人占8%，在儿童占0.4%-0.6%，常常是并发于神经纤维瘤 中。髓母细胞瘤在成人中的发病率仅为2%，在儿童脑瘤中，髓母细胞瘤占明显优势，髓母细胞瘤和其他胚胎性肿瘤占25.7%，胶质瘤占全年龄组脑肿瘤的40%-45%，而在小儿中，占脑肿 瘤约56.4%，有的报道甚至高达70%-80%，颅咽管瘤4%，松果体瘤1.3%,这些肿瘤在成人的发病率较低。成年脑肿瘤发生率每年增长1-2%，但在儿童中未见报道。

此外，儿童颅内肿瘤的发病率与人种也有关系。北美小 脑星形细胞瘤和髓母细胞瘤多见，我国和日本生殖细胞瘤和颅咽管瘤多见，白种人髓母细胞瘤的比例明显高于黑种人。

2.儿童颅脑肿瘤的分子生物学特点

儿童颅内肿瘤的病因并不十分清楚，有些与胚胎残余组 织的异位发育有直接关系，如颅咽管瘤、皮样囊肿等;有些与遗传因素有关，如神经纤维瘤;有些和成人一样，如基因突变、癌基因和抑癌基因的异常表达与脑肿瘤的发生有关;另有一些 则与化学物质的致癌作用、致癌病毒如乳头状瘤病毒的致癌性有关;有的在接受放疗后诱发另一种肿瘤发生;但具体到某种肿瘤发生的确切原因尚不能肯定。尽管某些遗传性癌症综合征 赋予儿童颅脑肿瘤的遗传易感性，但是儿童颅脑肿瘤的发生发展也遵循较为普遍的肿瘤的发病观点：肿瘤是多种遗传因素的累积共同作用的结果，癌基因的活化与抑癌基因的失活是其 重要因素。

在儿童颅脑肿瘤的分子生物学研究中，尽管远不如成人 的深入，但是，儿童脑胶质瘤的分子生物学相对较多。毛细胞型星形细胞瘤发生发展具有某些遗传易感性，约15%的常染色体显性遗传性神经纤维瘤病1型(NF1)的患者易发生毛细胞型星 形细胞瘤，特别是视神经和视交叉的毛细胞型星形细胞瘤，以及弥漫性星形细胞瘤;相反，多达三分之一的视束毛细胞型星形细胞瘤病人患有NF1。有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号 也出现在几乎所有散发的毛细胞型星形细胞瘤。在迄今为止发现的毛细胞型星形细胞瘤频繁的基因事件中，可以确认BRAF是儿童毛细胞型星形细胞瘤发病过程中重要的致癌基因。弥 漫性星形细胞瘤在儿童中发生率较毛细胞型星形细胞瘤低6-7倍，弥漫性星形细胞瘤恶性进展仅在约10%的儿童中被观察到，而在成年人这一概率为60-70%。Tp53的突变是其他健康成人 低级别星形细胞瘤中常见的分子基因改变，但在儿童中并非如此。MGMT后天沉默的发生率，是成人弥漫性星形细胞瘤中的另一常见事件，目前尚不能确定在儿童脑胶质瘤患者中也发 挥作用。

在约1/3肿瘤发生中，Tp53蛋白的变异和蓄积(无功能)是 常见的在儿童和成人胶质瘤发生频率相同的基因变异。在患儿中，p53的高表达与低生存率显著相关,相对于高级别星形细胞瘤来说，p53突变几乎很少发生在低年级星形细胞肿瘤。 成人胶质母细胞瘤中，约有85%的肿瘤的p16基因变异，藉此从功能上使RB途径失活。相较而言，只有不到25%小儿胶质瘤观察到Rb肿瘤抑制途径的失活。小儿胶质母细胞瘤虽然在组织学 上与成人胶质母细胞瘤难以区分，但是其分子学特征与成人有很大的不同，TP53突变在成人的继发性胶质母细胞瘤中是一个标志性的分子生物学事件，而在儿童中却是常发生在原发胶 质母细胞瘤中。

相较于高级别成人胶质瘤，其中微卫星不稳定性出现普 遍缺失，大约25%的儿童间变性星形细胞瘤显示微卫星不稳定表型将导致不同DNA错配修复基因的突变。表皮生长因子受体基因的异常扩增在成人胶质瘤中常见基因改变，其中包括成 人原发性胶质母细胞瘤，但是在儿童肿瘤却较少见(<10%)。然而，表皮生长因子受体免疫反应增强可见于80%儿童肿瘤，提示了此基因活化的不同机制。同样，在成人原发性胶质母 细胞瘤中可出现PTEN抑癌基因在10q23位点上的高频突变，但在儿童胶质母细胞瘤中却很少有这样的突变。虽然多达80%的儿童胶质母细胞瘤的10q23上出现亨利氏袢，但是纯合子缺失只 出现在少数病例中(约8%)。如果发现有PTEN基因突变，则预示儿童肿瘤不良的预后。近来通过比较研究胶质母细胞瘤mRNA的表达谱在儿童和成人中的差异发现，儿童胶质母细胞瘤细胞 分两组亚群：一组与MAPK和AKT通路的活化有关，预后很差，而另一组未激活MAPK和AKT信号，预后较好，而后者与成人胶质母细胞瘤存活期较长患者的基因组指纹特征不同，在同一项 研究中，YBX1过表达特异性出现于儿童胶质母细胞瘤，这预示这些肿瘤中表皮生长因子受体过表达的一个新的机制。

儿童室管膜瘤通常局限于第四脑室，而脊髓室管膜瘤在 儿童中少见(2型神经纤维瘤病患者除外)。发病高峰在4岁以下年龄组(5.2例/1,000,000)，男性通常为女性的两倍。2型神经纤维瘤病(NF2)患者一般发生脊髓室管膜瘤，而弥漫性星形细 胞瘤与毛细胞型星形细胞瘤则较少见。约5%的2型神经纤维瘤病与脊髓室管膜瘤发生有关，已有报告显示染色体不稳定在年轻患者室管膜瘤的发生中是独立事件。随着CGH辨析度的提高 ，有研究发现93%小儿室管膜瘤DNA拷贝数异常，在同一项研究中，也发现1q染色体的获得和表皮生长因子受体的过表达可作为患者不良预后的新的分子标志物蛋白。此外，hTERT蛋白表 达增加与不良预后有关。近，在6q25.3位点上被确认出室管膜瘤的一个潜在的提示良好预后的指标，其中大部分发生在儿童。

遗憾的是，常规分子诊断尚未在小儿神经病理学中建立 。不过，一些分子生物学指标的检测也在小儿神经病理学中获得重视。此外，近年来随着分子病理学的进步，基于分子病理对儿童以髓母细胞瘤进行新的分型。

3.儿童颅脑肿瘤的临床特点与早期诊断

儿童颅内肿瘤早期诊断较成人难，与下列因素有关：① 小儿不能或不会正确表达其不适，或颅缝或前囟未闭，脑瘤使颅内压增高常被头颅增大来代偿，使症状出现较迟，这些因素常常无法引起家属的注意，即使就诊，儿童检查不易合作， 常因哭闹使阳性体征不易被发现;医生据此进行判断也是困难;此外，小儿神经内外科在我国仍不普及，一般小儿脑瘤分散在各医院儿科就诊，这些医院多数缺乏对小儿脑瘤特殊性的认 识，故对早期诊断比较困难。把小儿脑瘤误诊为其他疾病，可谓五花八门，其中常见为胃肠道疾病。由于近十年来，随着小儿神经外科逐渐普及，无创性检查如CT、MRI等检查设备普 及，小儿脑瘤的误诊机会已大为减少。

儿童颅内肿瘤好发于中线及后颅窝，另一个特点是肿瘤 巨大(图1)。儿童颅内肿瘤与成人一样，可分为一般症状(颅内压增高所致)和限局性定位体征(肿瘤对脑组织局部压迫和破坏所致)两大类。但是，儿童肿瘤常常位于中线及后颅窝，故早 起阻塞脑脊液循环通路，加上后颅窝容积小，故早期易产生头痛、呕吐等症状。另一方面，因小儿颅缝愈合不紧，颅内肿瘤造成颅压高可通过颅缝裂开来代偿，所以常常可见头颅增大( 大头)，肿瘤常常体积十分巨大才引起明显颅内压增高症状，故与成人脑瘤的表现有不少差异。

呕吐是儿童颅内肿瘤常见的表现，多在清晨发生，随 着病情进展则可在任何时间，呈间歇性和反复发作。小儿多表现为喷射性呕吐，约10%-12%的病例呕吐先于头痛，即颅压不高但反复呕吐，这是因为肿物生长在第四脑室底部的呕吐中枢 ，呕吐中枢受到刺激而使呕吐发作，部分患儿常伴有腹痛，因此长期在儿科以胃肠道疾病就诊的，不在少数，尤其是基层。

成人头痛十分常见，大多数为功能性(血管神经性头痛或 神经官能症)，而小儿头痛中器质性病变明显高于成人。大龄儿童可主诉头痛，婴幼儿对头痛说不清楚，可表现为烦躁不安，双手不断叩击头部或抓自己的头发和哭闹等方式来表达。一 旦出现，应该找医生看一看。

视力减退在儿童脑瘤比较常见，但易被忽视，学龄期儿 童可见看不清黑板的字迹而座位前移才被教师发现，更小的患儿在看不清玩具时才引起家属注意。正因为这一特点，儿童颅脑肿瘤，常常继发严重的视神经萎缩，就诊时视力已很差， 术后尽管颅压高已解除，但是，术后仅有少数病人可改善，多数病人会更恶化或失明，这一点明显有别成人。

图一、患者陈鸿伟，男，7 岁9 月，主诉：反复头痛4 月余。

诊断：畸胎瘤(三脑室后部、鞍区、四脑室、桥前池);梗 阻性脑积水。

▲(术前CT 和MRI 影像提示颅内中线存在巨大肿瘤，涉及 三脑室后部、鞍区、四脑室、桥前池;梗阻性脑积水)

▲(术后第二天CT 提示肿瘤切除干净)

术后患者神志清楚，发音清晰，语言尚流利，右眼向右 固定斜视，左眼运动自如，右侧肌力4 级。

成人颅骨已骨性愈合，故颅内压增高很少有颅缝裂开， 小儿颅骨多为纤维性愈合，颅内压增高颅缝可裂开而使头颅增大，前囟不闭合。颅内压增高严重者也可有头皮静脉扩张。如儿童颅内肿瘤在凸面，较表浅且较良性而生长缓慢者，病变 部位颅骨可限局性隆起。由于小儿颅内肿瘤后颅窝多见，肿瘤可直接延伸到枕骨大孔下或有慢性小脑扁桃体下疝，刺激颈神经造成颈部抵抗。有时患儿强迫使头颈部固定在某一位置。 一旦出现强迫头位甚至强迫体位，随时可能因脑疝而危及生命，这是引发儿童颅脑肿瘤医疗纠纷的重要原因。此外，小儿颅内压增高可表现为烦躁和易激惹，无原因哭闹，有时可表现 为淡漠甚至嗜睡，若精神差，脉搏减慢和血压增高。说明已进入昏迷前期，应紧急降颅压处理，小儿颅压高代偿能力较成人强，但若不及时治疗则病情可突变，即意识昏迷，瞳孔散大 ，甚至呼吸停止。故意识状态的检查应要十分细致，要抢在昏迷前处理才不致陷入被动。

相对成人而言，小儿抽搐发生率较成人低，小儿脑瘤发 生癫痫者仅10%左右。生长发育异常，则是儿童颅脑肿瘤的一大特点。颅咽管瘤可有生长发育迟缓，表现为个子矮小，第二性征不发育(外生殖器幼稚型);松果体区畸胎瘤和下丘脑错构 瘤可有性早熟;垂体生长激素腺瘤可有巨人症。多饮多尿较成人多见，有时每日出入量达8000ml，鞍上生殖细胞瘤几乎100%为首发症状，在颅咽管瘤则发生率低且属晚期症状。小儿颅内 肿瘤先表现为发热，这与小儿恶性肿瘤易发生出血、坏死及瘤细胞脱落在脑脊液中的刺激有关，加上小儿体温中枢调节不稳定，故有些脑瘤可有发热的表现。

不少后颅窝肿瘤患儿较一般患儿眼睫毛长，或背后异常 毛发，这现象的发生机制并不十分清楚。

所以，儿童脑肿瘤早期诊断关键是对儿童颅脑肿瘤临床 特点的认识，对疑有脑瘤的儿童应及时行CT和MRI检查，目前有一个误解，常常以CT有辐射为由，拒绝或延误CT检查，而MRI检查，儿童常常需麻醉，而被延误。

4.儿童颅脑肿瘤治疗及预后

尽管儿童脑瘤的治疗有其与成人不同的规律，但总的看 来仍包括手术、放疗和化疗。因恶性肿瘤多，生长的部位比较要害，预后较成人差。然而，神经外科技术的进步，不少儿童颅脑肿瘤的手术全切除率获得空前的提高，术后在放疗及化 疗的辅助下，治疗效果有了较大的改善。专职的小儿神经外科医生做小儿神经外科疾病的治疗工作已成为我国神经外科发展的趋势。

不可否认，影响儿童颅内肿瘤疗效的一个重要因素，与 一些医生对儿童颅脑肿瘤缺乏深刻的理解。夸大手术风险及对预后的极端悲观，影响了手术的执行，家属常常受此影响，采取放弃。其实手术治疗是多数儿童颅内肿瘤的疗法，能 快速解决占位效应，明确肿瘤病理，为下一步放疗或化疗提供依据。特别是随着显微技术的提升，相当高难度的手术获得成功(图2、3、4)。问题是小儿神经外科围手术期的处理要求高 ，如手术麻醉等，故手术难度大，能够高质量完成小儿颅脑肿瘤的治疗主要还是在大型的神经外科中心，可是，另一个问题是，有些大型神经外科中心缺乏小儿科，甚至没有，但是， 在儿童医院的神经外科，却缺乏完整的神经外科团队。

图二、患者韩伟杰，男，11 岁，主诉：头晕4 月余，加重伴行 走不稳1 月。

诊断：脑干胶质瘤

▲( 术前MRI 影像提示脑干-左小脑肿瘤)

▲(术后1 周时MRI 平扫和增强影像，提示肿瘤切除满意 )

术后病理提示为胶质母细胞瘤

术后患者神志清楚，言语流利，左额纹、鼻唇沟变浅， 左咽反射减退，右侧肢体肌力4 级。目前在进行放射治疗及化疗

对中低度恶性的大脑半球或下丘脑胶质瘤在全切后是否 需要放疗一直争议，有人认为，对星形细胞瘤I-II级放疗基本无效，有人认为放疗可增加生存期，对幕下小脑星形细胞瘤囊性者只切除瘤结节即可治愈，无需术后放疗，这早已是定论 。幕上儿童星形细胞瘤术后5年生存率为80%多，有人报告囊实性小脑星形细胞瘤即使大部分切除，不放疗也有很长的生存期，小脑星形细胞瘤全切除者无论放疗与否，10年生存率皆大 于90%，一般建议再对3岁以上的未完全切除星形细胞瘤局部给予放疗，对生存期的延长是有助的。儿童胶质母细胞瘤手术加放疗后生存超过5年者不到10%，儿童脑干胶质瘤适于手术者 不到10%，桥脑及延髓肿瘤多为弥散性生长，效果较差，放疗对这种类型肿瘤是的治疗方法，有时放疗后症状明显好转甚至消失，有个别可以长期不复发。但缓解很少超过2年，多 在1年左右复发。中脑顶盖星形细胞瘤效果极好，仅做分流手术存活10年以上者达70%。替莫唑胺，是目前在成年胶质瘤患者辅助化疗的金标准，但迄今并没有在儿童患者中表现出令人 信服的疗效。

鞍上或松果体区生殖细胞瘤，近年许多文献提出减量放 疗或化疗，即局部放疗，其后辅助化疗，这样可避免全脑和全脊髓的放疗。但仍有人认为生殖细胞瘤的易播散性，仍以局部、全脑和脊髓轴的放疗更为有效。

髓母细胞瘤对放疗也极为敏感，单纯手术不放疗的病人 多数在2年内复发，放疗的应用使这一恶性肿瘤的生存有了根本的改变。如复发不宜再放疗者可应用化疗。儿童髓母细胞瘤手术全切除加上术后放疗，5年生存率可达51%-43%，甚至现在 可以高达80%，但是存活10年以上的髓母细胞瘤也应定期随诊。儿童室管膜瘤或室管膜母细胞瘤放射治疗远不如髓母细胞瘤敏感，由于肿瘤到处生长，全切除比较困难，且肿瘤也有随脑 脊液种植的特点，加上此肿瘤放疗为中度敏感，所以，有人主张除肿瘤局部外，全脑及全脊髓轴也予以放疗，术后加放疗五年生存率为27%-58%，亦有报告效果较好者5年生存率高达73% 。

其他未切除完全的胶质瘤(如少突胶质瘤和混合性胶质瘤 等)术后应局部放疗，对垂体腺瘤和未彻底切除的脑膜瘤等均需放疗手术全切除加放疗是延长生存期的关键。

婴幼儿期的脑瘤对放射耐受性差，3岁以内的脑瘤采用放 疗的并发症和后遗症，多有人主张术后先化疗，先推迟复发1-2年，待4岁后，再做放疗较为妥当。儿童放疗可造成生长激素分泌不足，使生长发育迟缓，另一方面，放射线可造成脱髓 鞘，而影响患儿智力减退和智商降低，造成认知功能差，学习有一定困难。个别可能出现放射后的致瘤作用。

因小儿上头架多不能合作，且肿瘤体积较大，故立体定 向放射外科应用范围受到很大限制，但是对大龄儿童患较小肿瘤或术后残余肿瘤可以采用。放射性同位素的内放疗多应在囊性颅咽管瘤或复发颅咽管瘤。

婴幼儿恶性颅内肿瘤不适宜放疗而采用化疗，此外，也 用于儿童颅内恶性肿瘤术后与放疗协同进行。对髓母细胞瘤术前或术后脑室内或者脊髓有播散者化疗。此外，近几年对胶质瘤的免疫治疗和基因治疗等尚在研究阶段，还尚未正式 应用到临床。

儿童颅咽管瘤显微镜下全切除者仍有复发率，有人报告 切除程度未放疗者10年复发率占19%，而加用术后放疗者10年复发率为0%，故无论肿瘤切除程度如何术后皆需放疗。但是，我们的经验认为显微镜下全切，MRI影像证实全切，可以观察不 放疗。

图三、患者张帅，男，12 岁3 月，主诉：视路胶质瘤术后2 年 余，10 天前突发意识障碍1 次。

诊断：视路复发星形细胞瘤伴卒中。

▲( 术前MRI 影像提示在视路有一巨大肿瘤，并出血，向 后突入第三脑室)

▲(术后1 周时MRI 平扫和增强影像，提示肿瘤切除干净) 术后患者神志清楚，言语流利， 左眼光感， 右眼视力0.6，瞳孔左：右为2:5mm，左光反射消失。

图四、患者郭斌，男，15 岁，主诉：头痛伴呕吐1 月，意识障 碍3 天。患者入院前3 周MRI 检查即发现肿瘤，惧怕手术，直至意识障碍后急诊入院。

入院后诊断：三脑室后肿瘤并脑积水。入院经术前准备 ，行手术切除，术后病理提示：未成熟畸胎瘤。术后当天患者神志逐渐清楚，术后10 天出院，可以自行行走。

▲( 术前3周MRI 平扫影像，入院时因病人意识障碍，无法 执行增强扫描，平扫提示第三脑室后部肿瘤并脑积水)

▲(术后1 周时MRI 平扫和增强影像，提示肿瘤切除干净， 脑积水完全缓解)