胶质瘤是成人常见原发性脑肿瘤，年发病率大约在 4-5/100,000。对高级别胶质瘤治疗效果的评价目前主要依据患者生存时间，或是无进展生存时间及影像缓解率，后者在复发病变中更常用。90年代初 Macdonald 等人提出了高级别胶质瘤治疗反应的判定标准(表 1)。该标准利用增强 CT 及 WHO肿瘤二维治疗反应评定标准，测量强化区域的肿瘤大小，提供了客观的影像评判标准，同时患者激素及神经功能改善情况也被考虑在内。该标准被提出后便在高级别胶质瘤研究中得到广为应用，使得各临床试验间的治疗反应率可以相互比较。

Macdonald 标准随后推广到了 MRI。MRI目前是判断高级别胶质瘤对治疗反应的标准影像学检查。跟 CT 扫描类似，MRI上增强区域反映的是肿瘤血管重建及血脑屏障被破坏的区域。在体部肿瘤中，一维测量已经成为判定肿瘤反应的标准准则。实性肿瘤判定标准(RECIST)在 2000 年首次引入肿瘤一维测量，近又推出了修订版 RECIST1.1 。有人在高级别胶质瘤中将 RECIST 一维测量与二维测量、三维测量、体积测量进行比较。结果显示：在成人高级别胶质瘤中，无论是新诊断的还是复发的胶质瘤，这几种标准在评定治疗反应方面具有高度一致性，在儿童患者中也得到了类似的结论。但三维测量似乎不如一维、二维以及体积测量。至今一维测量的 RECIST 标准在胶质瘤的前瞻性研究中尚未使用。二维测量的 Macdonald 标准应用的为广泛，其好处是试验结果可以很好的同历史数据进行对比。

高级别胶质瘤治疗反应新评估标准的生成Macdonald标准从产生的时候便有不少局限性：难于测量形状不规则的肿瘤大小，测量者间的差异，缺乏对不强化部分肿瘤的评价，缺乏对多发肿瘤的评价指南，及伴有囊壁强化的结节性病变的测量和手术引起的术腔壁强化。Macdonald标准认为，病灶强化区域增大超过 25% 可以可靠地表示肿瘤进展，进而需要改变治疗方案。然而，造影剂引起的强化反应是非特异性的，只表示造影剂通过了破坏的血脑屏障。激素剂量、抗血管药物以及放射技术的改变均可影响增强反应;治疗相关炎性反应，痫痫发作，术后改变，缺血，亚急性放射反应，放射性坏死等非肿瘤性事件亦可使得强化增加。因此，单一利用增强区域的改变评定肿瘤大小的改变存在明显缺陷。另外，替莫唑胺(TMZ)同步放化疗的应用使假性进展病例的增加，以及抗血管药物的应用，使得 Macdonald 标准的这些缺陷变的更加明显，这一现状迫切要求对高级别胶质瘤疗效判定标准进行修订。

假性进展和辐射效应

多形性胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方案包括：大程度的安全切除肿瘤，随后接受同步放化疗及后续的 TMZ 辅助化疗。约 20%~ 30% 的患者放疗后首次 MRI会显示增强区域扩大，在治疗方案保持不变的情况下，终又缩小。这一现象称为假性进展，可能与放疗一过性的增加肿瘤血管通透性相关 , TMZ 对放疗的这一作用有放大作用，这使得在放疗结束后即刻对肿瘤进展进行判断变的复杂。

假性进展可伴有患者临床症状及体征的加重，这一情况在伴有 MGMT 基因启动子甲基化的患者中更为常见。这种治疗相关效应影响患者的进一步处置，有可能导致中断有效的辅助化疗，使得无进展生存时间(PFS)的确定更加困难。同样影响入组适合的复发胶质瘤患者参与临床试验， 如果不能把假性进展患者排除，可能会得到较高的治疗和较长的 PFS，进而错误的认为某种药物治疗有效。

为了改善这一情况，新提出的治疗反应判定标准建议：在放疗完成的 12 周内(该时期假性进展发生率高)新出现的强化灶，只有当其主体不在放疗区域，或者病理学证实为肿瘤进展时，才可以认定为进展。对于不能鉴别是假性进展还是真实肿瘤进展的患者，不应该纳入复发胶质瘤的试验。对于临床表现稳定和 /或根据代谢图或血管成像判断怀疑为假性进展的患者，应继续目前的治疗方案。

手术及其他治疗引起的强化

患者术后 48 到 72 小时行增强 MR 术腔壁会有强化现象。为避免影响术后残余肿瘤的判定，理想的术后 MR 复查应在术后 24 到 48 小时内进行，迟不超过 72 小时。弥散加权成像扫描有助于鉴别之后数周到数月新出现的强化灶是缺血还是肿瘤复发。另外，如术中使用的化疗贴片、免疫毒性分子、基因和病毒治疗、免疫治疗、间质内放疗和立体定向放射治疗等均可引起术后增强反应，影响肿瘤复发的判定。灌注成像，磁共振波谱成像及正电子发射断层扫描，有时有助于鉴别肿瘤复发和治疗反应。

目前没有一种成像方式有足够的特异性区分肿瘤复发与治疗效果，因此偶尔需要手术鉴别。

抗血管治疗引起的假性有效

抗血管靶向药物，特别是针对血管内皮生长因子(如贝伐单抗)和血管内皮生长因子受体(如西地尼布)药物，早可以在用药后 1-2 天便引起增强区域显著减弱，导致较高(25%-60%)的影像治疗。令人失望的是：这些药物在复发胶质母细胞瘤中产生的前所未有的高并未使患者获得相应的生存获益。这些明显的反应，部分源于抗血管治疗引起的血管渗透性正常化，并不能反映真正的抗肿瘤效果。与 Macdonald 标准相比，新标准提出影像学有效持续至少 4 个星期才可以视为真正的有效。

缺乏对不强化部分肿瘤的评价

高级别胶质瘤具有浸润性，但其浸润性不总是导致血脑屏障破坏。通过磁共振 T2 加权像和 FLAIR图像测定非增强部分肿瘤的范围是困难的，因为瘤周水肿和延迟放射作用引起的白质变化有类似的影像学表现。低级别胶质瘤(WHOII级)和间变性胶质瘤(WHOIII级)相当部分是不增强的，而 Macdonald标准并不包含肿瘤的非增强部分，这使得其在低级别胶质瘤和间变性胶质瘤的评估更加困难。

抗血管治疗经验不断增长，特别是针对血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体的药物，人们越来越注意到：部分患者虽然初出现肿瘤增强部分减少，但随后在T2和FLAIR像上病变渐增大，常常提示肿瘤浸润，因此新评估标准将非增强肿瘤的增大作为肿瘤进展的证据。但是，想要精确量化T2/FLAIR 像上的改变往往是困难的，必须排除放射反应、激素减量、脱髓鞘病变、缺血性损伤、感染、癫痫、术后改变或其他治疗等原因引起的相应信号改变。T2/FLAIR 像上肿瘤浸润的征象包括：占位效应(沟回饱满，脑室受压，胼胝体增厚)，皮质浸润及照射野以外的影像学改变。神经肿瘤治疗反应评估(RANO)工作组认为利用现有技术寻找一个客观的指标来衡量非增强病变的进展仍是困难的。

这些变化初可能是轻微的，往往需要接下来一个或二个验证性扫描。如果非增强病灶的进展是在回顾性分析中确认，那么变化首先被判定出来的时间点应被认定为进展开始时间。非强化肿瘤的进展也常与患者神经功能恶化相关，因此病人的临床状况也有助于确定疾病进展。由于缺乏令人信服的神经功能测量表，神经功能恶化标准不包括在该评估标准中。但推荐应用 KPS评分，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分指数及WHO 评分指数用于确认临床恶化。

高级别胶质瘤治疗反应新评估标准的生成

鉴于 Macdonald 标准的缺陷，神经肿瘤学界在国际上针对出高级别胶质瘤的影像学评估做出了多方努力，从而能够对抗血管药物治疗试验给出更准确的结论。RANO 工作组包含神经肿瘤专家，神经外科专家，放射肿瘤专家，放疗专家，神经心理学家，生活质量评估专家等多个领域，并受到政府和企业的支持。工作组成员还包括欧美神经肿瘤机构和脑肿瘤合作小组的领导人物。认识到其他类别神经肿瘤临床方面存在的挑战，低级别胶质瘤治疗反应的影像学评估标准及以手术为基础治疗的评估标准，均将单独提出。

下面将详尽说明 RANO 工作组提出的高级别胶质瘤治疗反应评估的新标准。必须强调的是，这是一个不断完善的工作。在未来几年，随着新的体积和生理成像技术(如，灌注、渗透、扩散成像;磁共振波谱和代谢显像)、神经心理量表和生活质量量表的出现，RANO 工作组会将这些指标加入到评估标准。

影象参数的定义

对于具体的病变，必须包含增强区及非增强区的系列评估和比较，大截面面积将用于确定增强病变的大小。

可测量与不可测量强化病灶的定义可测量病灶的定义：是 CT 或 MRI上的具有明确边界的三维增强病变，能够在层厚 5mm 的两张及以上轴位片上显影，且相互垂直的长径均大于10mm。与 RECIST1.1 版相一致，万一 MRI扫描层厚较厚，小可测病灶应大于两倍的层厚。在确定小可测病灶的大小时层间隙也需要加以考虑。囊性肿瘤和手术腔壁的测量是一个挑战，一般来说这种病变应被视为不可测量病灶，除非有直径大于10mm 结节。治疗反应评估时，囊壁或手术腔壁不考虑。

不可测病灶定义为一维测量的病变，无明确边缘的病灶，或病变大直径小于 10mm。患者若没有可测量病灶，如术后全切的患者，不存在治疗有效，仅有病情稳定作为好的影像学结果。因此如以治疗作为研究的主要结点，需筛选有可测量病灶的患者入组。而如以肿瘤控制时间或生存时间作为主要结点时，可测量与不可测量病灶均的患者均可以入组，因为此时主要观察事件是病情是否进展。

病灶数目

与 RECIST1.1 类似，如果有多个增强病变，应测量至少两个大的病变，这些病灶相互垂直直径的和应加以计算。鉴于高级别胶质瘤的异质性和一些病灶难以测量，多可以包含大的 5 个病灶，且应包含大的病灶在内，但重点应包含可以重复测量的病灶。有时大的病变不能够重复测量，应选择可以重复测量的第二大病灶。

对于复发肿瘤且具有多发病灶的患者，如果其中只有 1 或 2 个病灶变大，这些增大病灶应该作为评估治疗反应的靶病灶，其余病灶也应加以记录。少数情况，如非靶病变出现无可争议的进展导致停止治疗或在靶病灶出现稳定或部分有效时伴有新法增强病灶的出现，这应定义为肿瘤进展。

依同步放化疗结束时间定义肿瘤进展的原则如前所述，约 20%-30% 的胶质母细胞瘤患者在同步放化疗后出现假性进展，特别是在放疗结束后的头 3 个月。因此建议在复发肿瘤的临床试验将这类患者排除，除非在放射野外出现进展或存在组织病理学的证实。Table 2 列出了这些推荐。

复发高级别胶质瘤入组临床试验的原则

目前复发胶质瘤的临床试验中，只要患者出现影像学恶化，即便很轻微都可纳入研究。RANO建议，在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶须有 25%以上的增加时，才可考虑为病情进展从而纳入肿瘤复发 /进展的试验研究。以无进展生存期为主要终点的临床试验可以入组新出现的不可测量增强病灶的患者。单纯临床恶化或增加激素剂量不足以表明病情进展，进而入组临床研究。特殊情况如一些患者接受抗血管药物治疗，病情进展时主要表现为非增强病灶的发展，这种情况难以与治疗效果引起的类似变化相鉴别。如果可以确定非增强病灶的变化是肿瘤进展所致，尽管这些病灶是不可测量的，仍然可以入组复发肿瘤的临床试验。

影像学评价标准

在确认治疗反应前，需进行治疗前后的影像学比较。表3、4列出了治疗后的影像学变化评价标准。

在影像学变化模棱两可，不足以鉴别病情稳定或进展逐，允许继续治疗并观察一段时间，如 4 周。如果随后的扫描表明疾病发生了进展，进展日期应该是首次发现变化的扫描时间。对于应用影响血管通透性药物的患者，评定影像学反应尤其困难，这些患者应 4 周后再次扫描确认治疗有效或疾病稳定。

对可测量或不可测的病变应使用相同的技术参数进行评估。理想情况下病人应在同一磁共振成像扫描，或至少具有相同的磁场强度，以减少解读影像变化时的困难。

完全有效

完全有效须满足以下所有条件：所有可测量及不可测病灶完全消失 4 周以上;没有新发病变;非强化病变稳定或改善;患者停用激素或仅使用生理替代量，临床症状稳定或改善。假如没有 4 周后扫描来确认，这种情况将只能被视为疾病稳定。

部分有效

部分有效须满足以下条件：与治疗前相比，所有强化病灶的直径总和至少减少 50%，且需持续 4周;不可测量病变无进展;没有新发病变;在同一或更低剂量激素使用下，非增强病变稳定或改善;患者临床症状稳定或改善。如果没有 4 周后的影像学确认，这种变化将仅被视为疾病稳定。

疾病稳定

若病人不符合完全有效，部分有效或疾病进展(见下节)，且符合以下条件，视为病情稳定：与治疗前相比，在同一或低剂量激素下非增强病变稳定，且临床状态稳定。若患者因临床症状或体征加重需要增加激素剂量而无影象学证实的疾病进展，而在随后的复查扫描中证实存在疾病进展，疾病稳定的时间点应是无激素增加的后一次证实疾病稳定的扫描时间点。

疾病进展

发生任何如下情形可视为疾病进展：在激素用量不变或增加下，强化病灶的直径总和增加超过25%;T2/FLAIR 像上非增强病灶显著增大;出现任何新发病变;不可测量病变发生明确进展;排除其他原因或激素剂量减少引起的临床症状显著恶化。

患者由于临床死亡或病情恶化无法行扫描评估也应视为疾病进展。

仅有激素量增加，而无肿瘤引起的临床症状恶化，将不会被判定为疾病进展。患者影像学稳定，但存在非肿瘤原因引起的激素量增加时，不足以评定为疾病稳定或进展，应进一步密切观察。如果患者的激素用量可以减少回到基线，将被视为疾病稳定;如果与肿瘤相关的临床症状变得越来越明显，将被视为疾病进展。进展时间点应定为激素增加的时间点。

临床症状恶化主要由内科医师判定，但建议 KPS评分从 100 或 90 减至 70 或更少，从 80 或更少减少20 以上，或 KPS 评分从基线减至 50 以下，且持续 7天以上，应视为神经症状恶化。除非这些改变由其它病因或激素剂量改变引起。同样 ECOG 和 WHO 评分从 0或1 至2或 2至 3 均将被视为神经症状恶化。

患者不可测量增强病变，尺寸上有显著增大而且变得可测量(小双向直径 10毫米)将也被视为发生了进展。理想情况下，变化应该是显著的(大直径增加 5毫米或强化病灶的直径总和增加 25%)，而不是由 9*9mm 病变(不可测量)增加到 10*11mm 病变(可测量)。若不确定是否病变有进展，继续治疗和后续评估将有助于验证是否有真正的进展。疾病进展日期应该是可疑进展提出的时间。

多发肿瘤评价标准

多发性病变疾病进展的定义为，在开始治疗后与小测量肿瘤相比，强化病灶的直径总和增加25% 以上。新病变出现或非靶病变进展也视为疾病进展。部分有效的定义是与治疗前相比，所有强化病灶的可测量直径总和减少 50%，持续至少 4 周，同时患者激素用量稳定或减少。

体积测量及更磁共振成像的评估作用

鉴于二维测量肿瘤的局限，体积解剖性评估越来越引人瞩目。与二维测量相比，体积测量将使手术腔壁周围的增强病灶和非增强病灶的测量更准确。然而RANO工作组认为目前还不适于广泛使用，随着体积成像变得更加标准化和广泛使用并得到临床验证，也将会纳入新的评价标准。

新兴数据还表明，其它磁共振成像技术如灌注成像(动态磁敏感性核磁共振)，渗透成像(动态对比增强磁共振成像)，弥散成像，磁共振波谱成像，和氟胸苷、氨基酸正电子发射断层扫描可以预测肿瘤治疗反应或区分非增强肿瘤与其他原因引起的信号增加。这些技术还需要严格的临床试验研究证实才可以被用于评估治疗反应。

其它评估指标

越来越多的数据表明，其他指标如神经认知功能、生活质量和激素使用情况可用来衡量患者的临床受益。目前这些指标还不能够被纳入当前的评估标准，但随着指标的完善在不远的将来将会被加入使用。

(参考文献略)