神经内科/张玮 译

Philippe Kahane1,5, Elisabeth Landré2, Lorella Minotti1, Stafano Francione3, Philippe Ryvlin4,5 1 Neurology Department, University Hospital, Grenoble, France;2 Neurosurgery Department, Sainte Anne Hospital, Paris, France;3 Epilepsy Surgery Center C. Munari, Niguarda Hospital, Milano, Italy;4 Epilepsy Unit, Neurological Hospital P. Wertheimer, Lyon, France;5 CTRS-IDEE, Hospices Civils de Lyon, France

过去50年中随着现代神经影像技术和其他非侵入性定位技术的发展，术前评估和手术治疗的安全性、准确性和有效性得到提升，使得癫痫外科领域从中获益。事实上，致痫区的概念随着时间的推移已逐渐形成;此外根据从不同的诊断技术中获得的信息，另一些概念相继出现。Carreno和Luders认为，在术前评估中需确定一下5个区域：易激动区、发作起始区、症状产生区、致痫病灶区、功能缺损区。致痫区被定义为终止癫痫发作而必须切除(使失去功能或完全离断)的小皮层区域，为不可直接测定的皮层区域;其位置和范围需要靠检测上述5个具体区域的位置和范围进行推测，但与确定外科切除范围的技术无关。因此致痫区是理论上的概念，对于每个具体病例而言，只能靠术后结果证实是否切除了致痫区。然而，对于通过外科手术终止癫痫发作的患者，也只能确定致痫区包括在切除的脑组织内(切除完全)，但并不意味着致痫区与切除的组织完全匹配。这样一个致痫区的外科学定义只有在整个术前评估结束后才能给定，对于门诊患者应用较为困难。

相比较之下，在20世纪60年代由Talairach和Bancaud提出的致痫区概念主要源于一个科学工作假说：既然癫痫发作是可被治愈的，因此存在产生癫痫发作的皮层区域，必须通过电生理方法测定，而后转换成解剖学定位。换言之，这个想法是利用发作期记录中的电-临床信息，而非依靠间歇期棘波所提供的信息。事实上在那个年代，局灶性癫痫的术前评估还停留于皮层脑电图阶段，即依靠“稳定的”间歇期棘波和皮层电刺激确定“致痫灶”。法国学派的指导性原则与之相反，是通过仔细分析发作期临床症状，即“症候群”结构，使得对皮层中癫痫放电的空间传播轨迹进行思维并形成构图成为可能。因此，Bancaud和Talairach提出了完整的方法学——立体定向脑电图，其目的是在每一具体病例中研究癫痫发作在解剖结构上的起源部位。这种对发作期电活动进行颅内记录的方法需要对皮层切除区域进行重新定义：致痫区这一术语再次被使用，并被定义为癫痫发作的起始及原始受累结构(site of the beginning and of the primary organization of the epileptic seizures)。从外科学角度而言，这一致痫区定义并不是设计外科切除方案的依据。在Bancaud和Talairach的工作模式中，法国的研究者同样会考虑易激动区和病灶区域，以及颅内电刺激结果。

下面的篇幅中我们会看到Talairach和Bancaud建立的这一新的概念(致痫区)直接源于他们在那个年代提出的具有创新性的研究部分性癫痫的方法(解剖-电-临床联系)，以及他们用来证实其发现的技术(立体定向脑电图)。

新哲学体系：解剖-电-临床相关性

Bancaud和Talairach癫痫外科方法的基本原则是通过其命名的“解剖-电-临床相关性”研究癫痫发作本身。他们将发作期临床征象的时间演变顺序(chronological occurrence of clinical signs)作为线索，其反映了脑内癫痫放电的空间-时间结构。他们的临床分析并非仅限于对发作期症状的简单描述，而是一方面根据已知的皮层拓扑结构对症状进行解释，另一方面通过分析症状的时间顺序，勾画符合逻辑的发作期放电的空间演变过程。应用这种方法依赖于掌握解剖-功能系统的现代知识，这是理解部分性发作的基础;同时需要掌握基于SEEG所见的系统的再评价方法，这样才能改善癫痫发作的临床评估。对于颞叶癫痫，他们提出了如下一些基本原则，这些原则对于正确解释解剖-电-临床相关性是必不可少的：

1)在整个发作期放电持续时间内对临床症状进行分类;

2)比较每次发作中相似的临床伴随现象(如消化道症状、躯体运动体症);

3)比较每次发作中累及的、不同神经系统(植物神经系统、情感系统、知觉系统等);

4)比较相同及不同起始的发作期临床征象;

5)将每一个临床征象(包括在发作演变中同一时段或不同时段出现)与一个可能(优先)受累的系统或结构相关联;

6)比较发作中起始于颞叶和颞叶临近区域的临床症状学成分;

7)比较在临床症状学、脑电图上存在差别的发作。如今已经积累了很多关于临床症状学诊断价值证据，许多研究已经或正在致力于此。大部分研究从彼此孤立的、或一组呈现演变过程的临床征象中发现局灶性或侧向性意义。虽然这种症状学分析方法很有用，但仍与Talairach和Bancaud强调的方法有很大不同，后者认为发作期临床症候群必须看作一个整体(这引出发作型的概念)。他们非常清楚，如果将发作症状(特别是征象-症状)分隔开来，会导致错误的解释。

实际上发作期累及不同的皮层区域可产生相同的临床征象，这些不同的皮层区域具有共同的皮层下投射纤维。例如，上腹部腹气上升感，是颞叶内侧型发作的典型表现，也可能是发作期岛叶或者前额区内侧皮层受累的表现，或者是局限在下丘脑错构瘤内的发作期放电导致的早的临床表现。另外，具有高度定位价值的症状学非常少，即便在症状学定位意义明确的理想情况下，也需要将症状学按时间顺序整合后推断发作起始的解剖部位。例如咀嚼已被证实发作期杏仁核受累，但在发作期首先出现“似曾相识”(高度提示杏仁核早受累的可能性)并早期出现咀嚼，与单侧简单视觉幻觉后出现咀嚼(距状裂周围放电扩散至颞叶内侧)，或者在发作后期继发性同步化抽搐(无定位价值)中出现咀嚼，将具有不同的意义。后，对于相对定位价值较少的症状(例如姿势性自动症)，特别是出现在发作后期，仅反映多个皮层区域同时或相继受累——可能累及多个传出系统——并不能提供发作起始的相关信息。以上示例告诉我们为什么对于Talairach和Bancaud而言，初始症状学与主要症状学并不比发作演变中其他症状学更为重要。

新方法：立体定向脑电图

从解剖学角度理解发作期症状学的时间演变过程意味着“必须在产生发作期脑电图改变的每一个位点准确记录发作期脑电图(解剖-电关联)，而与发作期脑电图相对应的初始或继发性临床表现(电-临床关联)必须按照放电扩散进程进行评价”。Bancaud和Talairach构造了新的方法，立体定向脑电图，目的是在所有颅内平面上对解剖和功能上可能产生临床表现的区域同时进行记录。这个方法能够顺利实现得益于提供绝大部分端脑结构空间坐标图谱的出现，神经外科技术的发展使得定位和触及这些坐标位点成为现实。必须对所有临床资料非常仔细的分析后才能确定需要探测的具体脑部结构：包括所有非侵入性术前评估资料，建立一个或多个关于发作起始区和发作期放电扩散路径的假设。然后根据先前考虑的假设置入颅内电极，使得在电极间隔空间内插入颅内电极脑电图成为可能。通过此方法，Bancaud和Talairach可对癫痫放电在不同皮层结构间扩散所产生的症状学演变进行精确研究，从而证实或否定先前确立的假设(图1)。

立体定向脑电图技术随时间已有所发展：术中记录已进展为术下记录(对Bancaud和Talairach而言是技术的进步，并且改善了患者舒适程度，也提高了记录结果的可靠性)，电极体积减小，音频-视频脑电图的出现使得电-临床关联更加清晰，应用MRI后使得脑内定位更加准确。但在概念上“老歌依旧”，SEEG必须建立在事先确立的假设之上，即发作起始以及扩散的为可能的区域。原则上，设计颅内电极的位置和数量要以期达到以下目的：

● 在发作起始和早期扩散(致痫区)中可疑累及的脑区出现期望的发作期波形，这需要在所怀疑是“致痫区”的脑区均置入电极;

● 考虑是否存在所显示的发作期波形是由起源于其它脑区的发作期放电扩散而来的可能性。这需要对可供选择的假设以及对部分或全部受累的大脑结构进行综合分析(取决于假设的数量和可能性);

● 尽量精确地勾画出致痫区的范围，尽可能达到小范围的切除。这需要在可能的“致痫区”外的脑组织亦有颅内电极置入;

● 评价在发作起始中受累的皮层区域能否被切除。这需要对目标皮层内的表达皮层区进行检查，特别是对假定的“致痫区”以及计划切除范围的皮层进行检查;

● 评价解剖上的病灶和“致痫区”的精确关系。如果可能的话，这需要评价病灶本身和其周围皮层区的致痫性，以及病灶内电极的数量(这取决于病灶的形态、范围和解剖部位)。就上述方法学而言，非常明显，如果颅内电极置入前的假设错误，颅内电极置入将会不充分，会导致对SEEG所见的错误解释，外科治疗结果不理想。与之相反，若事先的假设正确，颅内电极置入方案将非常容易地明确需要切除的脑组织容量，并非常准确地预测术后结果。显而易见，与颅内电极脑电图记录有关的一个问题是大部分的脑组织是不能被记录到的。有一种被称为“钓鱼探险”的方法可能是存在的，即在颅内电极置入不依据任何工作假设。幸运的是对于患者而言，SEEG方法学允许对必要置入的颅内电极进行精简，原因是颅内电极置入根据特定的功能系统设计，所以空间定位准确性较高。另外多导电极(multi-lead electrodes)使得准确覆盖所有目标区域得以实现，每一根电极按照各自轨迹从穿刺位点到达终触点。这不仅可实现对同一脑叶内侧面和外侧面的同时记录，而且可同时记录脑裂以及深部皮层(图2)。能够使单根电极提供不同子系统的重要信息是成功的设计。这样，虽然使用的电极数量有限(平均10根电极，100-150个记录位点)，导致覆盖不完全的情况很少见，这一点已经被发作期PET与SEEG同步融合研究间接证实：在电刺激诱发的发作中，利用H2O15-PET研究10名患者的120个脑区，59个脑区未被SEEG电极覆盖，仅有19个(24%)脑区显示发作期血流改变。

新概念：致痫区

SEEG对致痫区的定义是典型的电生理概念(图3)。开始，如前所述，Talairach和Bancaud强调确定致痫区空间结构取

决于对解剖-电-临床关联的研究，“对脑组织进行大尺度的同步记录，以及对伴随临床症状的分析”是建立此关联的必要步骤。换言之，他们对致痫区给出了电-临床定义：不仅强调准确记录发作期放电的起始区域和早期扩散区，而且强调仔细分析临床症状的重要性。我们可以看出，法国学派关于“致痫区”的定义在一定程度上与Hans Lüders及其协作者的“致痫区”定义有相通之处。然而二者又存在区别，如前所述，北美学派的“致痫区”与“外科手术切除区域”并不是同义词。

致痫区是“癫痫发作起始位点以及原始受累结构”

在SEEG术语中，发作起始位点(the site of seizure-origin)被定义为早出现明确的发作期放电的皮层区域。这个概念对应于北美学派的“发作起始区”，后者定义为“产生临床发作的皮层区域(area of cortex that initiates clinical seizures)”(这取决于“产生(initiate)”的含义)。然而，SEEG对发作起始区的评价取决于颅内电极对脑组织的空间取样，所以要警惕的是，需要确认发作起始区是否未能完全显示。然而，如果满足以下条件，有理由认为早出现的发作期放电的定位意义是可靠的：(i)早的发作期放电改变出现在临床症状之前;(ii)早的发作期放电为同步性快活动(低波幅快节律或重复性快棘波)，该电位的波形和频率在不同的脑区应有所不同。这两个条件缺少一项就说明SEEG假设错误，以至于不能记录到发作起始区以及致痫区(定义中包括发作起始区)。在这种情况下，若继续进行外科手术，无论成功或失败，都不能提供有价值的信息。相反，如果临床症状和相应发作期放电相一致，或者临床症状出现在SEEG发作期放电之后，二者均说明至少一部分电极的位置是正确的。这也取决于许多因素，“对于同一个患者，发作期放电可能存在不同的空间分布区域”，这证明相对较大地覆盖脑组织是必要的，即使是在单一脑叶内。

致痫区是“癫痫发作起始位点以及原始受累结构”

SEEG所确定的发作起始区只是致痫区的一部分，之后大的困难是评估“临近起始区有多大范围的皮层区域在癫痫临床发作中被募集”。Bancaud and Talairach认为设想参与发作期放电早期扩散的皮层，即癫痫发作的原始结构(the primary organization of the epileptic seizures)，可回答这个问题，至少能回答一部分。这一设想来源于他们用深部电极记录癫痫发作的经验，例如发作期癫痫样放电局限在其起始结构内是很罕见的，特别是此时伴有临床症状出现。他们注意到，放电局限在很小的范围内时常无临床症状，但并不排除在完整地记录电-临床发作中出现其它皮层区域被募集(图4)。因此有人认为Bancaud and Talairach将更多的注意力放在出现临床征象时发作期放电的空间分布上。换句话说，这个区域与北美学派“症状产生区”至少部分性重叠，后者定义为“ 被激动后产生个临床症状或征象的皮层区域(area of cortex which, when activated, produces the initial ictal symptoms or signs)”。同时，Bancaud and Talairach仔细研究和分析了在癫痫发作演变过程中立体定向脑电图型的改变，强调出现同步化快节律放电的皮层区域，包括在发作起始时出现快节律的皮层(图3)和在发作期放电进行过程中以快节律为起始放电形式的皮层(图5)。所以“早期”或“晚期”SEEG改变不能用数秒或数十秒来衡量，发作期脑电图型及扩散时间多样。这可以解释为何，Bancaud and Talairach更多使用“癫痫发作原始结构”而不采用“发作早期扩散”这个术语。除此之外，他们认为“早期”这一术语概念模糊，尽管“它包含了发作扩散和原始结构双重含义”。致痫区不是“外科手术切除区域”Bancaud和Talairach关于致痫区的概念可能小于或大于治疗癫痫发作必须切除的皮层区域。显然，决定“切除哪些皮层”取决于发作本身所反映的解剖-电-临床关联，以及致痫区的分布范围。尽管如此，术前构建手术切除范围必须考虑皮层电刺激所见、发作间期和发作期后异常放电，以及任何可能脑损伤的性质及空间分布。

● 颅内电极皮层电刺激

颅内电极电刺激是SEEG的研究内容的一部分，不仅包括对定位表达皮层，而且包括电刺激诱发癫痫发作。当自发性发作期放电由起始部位广泛扩散，或发作期放电被电刺激从不同于发作起始区的部位“独立”诱发出现，或发作起始时未被累及的脑区在发作期放电进行过程中突然受累且进一步出现不同于初始放电的发作期演变(图5A)，出现这些情况时电刺激诱发癫痫发作将为研究提供重要信息。在这些案例中，电刺激后观察到演变顺序完整的惯常发作非常关键，意味着需要考虑将该刺激部位纳入外科手术切除范围(图5B)。电刺激诱发先兆能够帮助确定导致癫痫临床发作所必需的结构单位或亚单位，特别是在病程进展过程中该先兆已经消失或仅偶尔出现而并不被自发性发作所证实的情况下(译者注：指视频脑电图记录到的自发性发作)。然而根据Talairach和Bancaud的观点，对于电刺激诱发先兆的正确解释需要考虑电刺激激动了刺激部位之外的远隔结构(皮层或皮层下)，故在对刺激部位和临床症状间建立因果关系时需要警惕是否伴随出现局部发作期放电。Bancaud和Talairach使用“诱发发作期放电”，并与诱发性“后放电”进行区别，后者的癫痫病学意义仍存有许多争议。

● 病灶区

在SEEG术语中，病灶区指出现异常慢波活动的区域，或在某些情况下，出现背景活动明显改变或出现“电静息”的区域。所有这些电生理表现均提示存在宏观上的神经系统损害，所以在许多情况下，这些区域与“致痫灶”相一致，后者目前多由MRI发现。在病理检查中，慢波的空间分布并不总与病灶相匹配，且其分布范围和波幅并无规律可循，不同的病例中慢波区域和发作起始区的关系差异很大。然而，虽然这种非发作性现象的意义尚不清楚，但即使无MRI异常证据，在外科手术前认真考虑存在持续性δ活动的区域也是合理的。

● 间歇期放电

SEEG研究的皮层区域包括产生间歇期放电的皮层区域——“易激动区”——是复杂的，虽然间歇期放电常为暴发性异常放电，部位多变。按照Talairach和Bancaud的观点，易激动区与致痫区的关系具有不确定性，在很多情况下二者并不相互重叠。然而从外科角度而言，完全忽视间歇期放电的分布区域可能是错误的，无论其是否呈现局灶性分布。间歇期放电能够对定位诊断提供补充信息，甚至较发作期放电提供更为有价值的定位信息：事实上，对于局灶性皮层发育不良，间歇期放电是标记发育不良皮层切除范围，缓解癫痫发作的有用标志。同时，对在发作起始时未消失的间歇期放电要给予特别重视，因为这可能间接提示这些癫痫放电的存在并不依赖于发作起始区的病理生理机制，因此这些区域可能是Luders及其协作者所提出的“潜在发作起始区(potential seizure-onset zone)”。

发作后早期所见

虽然在Talairach和Bancaud的工作中没有对其进行专门研究，发作后早期所见依然是SEEG发作期分析内容的一部分。相关研究已特别注意到在发作终止后，背景活动显著减弱或被抑制的皮层区域。由此经验，Talairach和Bancaud的在Sainte Anne Hospital学生近期报道在大部分额叶癫痫中，发作后电位抑制区与发作起始区具有较高一致性;在颞叶癫痫，发作后电位抑制区分布广泛，包括发作起始区和放电扩散区域。发作后棘波定位意义不大，与其他研究相符。当然，发作后脑电图型被文献所忽视，将发作后所见纳入到外科切除决策中还需要进一步研究。

结论

如前所述， 立体定向脑电图领域中对致痫区的定义是概念性定义，强调研究发作期放电时间-空间演变的重要性，并不近局限于发作开始的时点。不能将致痫区想当然地认为是为治疗癫痫所必须切除的皮层区域。然而这一概念对于理解部分性癫痫发作期临床症状学有极大的帮助，并且对于评价发作期癫痫放电的在皮层中的起始和扩散而言是可靠的方法，即使影像学检查未有任何异常发现。然而，对于确定致痫区的颅内电极脑电图电生理标准尚不明确。事实上，我们对癫痫样放电产生的神经元机制知之甚少，虽然已有证据表明间歇期向发作期的过度并不是突然发生的，而是神经元之间增加同步化的过程。新近颅内电极研究发现，癫痫发作可起源于γ范畴的低波幅快节律(60-120Hz);发作间期可见短程高频放电爆发(60-100Hz)，与癫痫发作起始放电具有相同波形特点。这些发作间期高频放电似乎只有在发作起始区可见，证实其为病理性高频放电。其与采用微电极记录到的高频放电(250-500Hz)是否相关是非常重要的课题，后者在可产生自发性发作的皮层中也可见到。

(参考文献略)