病理科 / 齐雪岭 姚坤 段泽君 胡泽良 边宇

乳头状胶质神经元肿瘤(papillary glioneuronal tumor PGNT)为临床少见肿瘤。1998 年作为一种独立的临床病理类型，komori首次报道了9例，2000 年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类将其归于神经节细胞胶质瘤变异型[1];2007年WHO重新修订了中枢神经系统肿瘤并进行重新分类，将其分为独立的病理类型[2]。北京三博脑科医院2011年12月收治1例，本文拟从其临床特点、神经影像学及组织病理学表现等方面进行分析，以期提高病理医师及临床医师对该病的认识。

病历摘要

患者男性17岁。主诉右手抽搐伴意识丧失间断发作2年。患者与入院前2年在课间休息时，无明显诱因出现右手麻木，并伴有右手不自主抽动，随后患者在视野变为绿色之后，出现意识丧失，四肢抽搐，当时就诊于校医院，以“低血糖”进行治疗，近2年来，患者间断出现头晕、右手麻木、抽搐，伴或不伴意识丧失，强度均较首次发病轻，频率约每月1次，病程中，患者曾出现意识清醒但不能正确进行言语表达的情况，入院前1天，出现头痛、头晕、颈项僵硬。就诊于武警总医院，CT示：左顶叶占位，随入住我院。

体格检查

既往史 患者体格健康 否认外伤;无药物过敏史。查体：神清语利，检查合作。高级神经活动正常，双瞳等大等圆，左：右=3：3mm，面纹对称，鼓腮示牙可，面部感觉左右对称存在，伸舌居中。双侧肢体肌力、肌张力正常，病理征未引出。感觉正常，共济运动协调。心、肺、腹无异常。辅助检查：均在常规参考值范围内。

常规实验室检查

除肝功异常，其它生化指标正常;B超提示：重度脂肪肝。头部CT(武警总医院)检查显示左顶叶占位，低信号影伴钙化。我院MRI示左顶叶类圆形不均匀长T1长T2信号影(如图1-1、1-2)，Flair呈高信号(如图1-3)，周围脑实质内可见稍长T2信号影，左侧脑室体后部及三角区受压变形，脑中线结构无明显偏移，左顶叶脑沟变窄。增强后，左顶叶异常信号实性部分呈不均匀明显强化，囊性部分边缘轻度强化(如图1-4)，病变大小41×45×46mm。考虑胶质瘤可能。

诊断与治疗经过

患者入院后，结合临床症状与体征以及头部MRI表现，术前进行了病例讨论：患者癫痫起病，病史2年，时间较长，又有明确占位，讨论意见为低级别胶质瘤可能。因肝功异常，先保肝肝治疗，肝功恢复正常后手术。2周后，肝功化验正常，并请ICU及麻醉科会诊，可行手术，在完善各项相关检查及术前准备，于全身麻醉状态下行左顶开颅占位切除术，术中见灰红色肿瘤组织，分块切除肿瘤，取瘤钳留取组织标本送快速病理，然后仔细分离向肿瘤深方分块切除肿瘤，见肿瘤浅部为实性，质地较软，可吸除，肿瘤深部囊性，囊液浅黄色，囊壁黄变，其表面分布网织状细小血管，瘤内切除及释放囊液，颅压明显下降，然后用脑板轻轻牵开脑组织，分离肿瘤边界，见肿瘤后方及深方与脑组织及脑室壁边界清楚，肿瘤前部与脑组织边界不清，质地稍韧，术中快速冰冻回报为“胶质瘤”级别难定。对该肿瘤予以镜下扩大切除，术后给予预防感染、补液等对症治疗。病理检查：(1)大体病理观察：脑组织标本为灰粉色破碎质软，部分似黏液样变，大小约为4cm×3cm×2cm，肿瘤无包膜。(2)组织病理学观察：新鲜脑组织标本经体积分数为10%中性甲醛溶液固定6 h，常规脱水、浸蜡、包埋，制备组织切片后行HE 染色。光学显微镜下观察可见大量小圆形细胞和乳头状结构，偶见嗜酸性颗粒小体。形成乳头状的细胞基本无细胞质，核小、无核仁，呈单层或复层排列，乳头中央血管壁发生透明变性(如图2-1);乳头之间散在片状胶质样细胞，间质呈微囊状疏松黏液样变(如图2-2)，胶质样细胞部分形态类似神经干细胞。

(3)免疫组织化学染色：免疫组化标记采用EnVision法进行检测，如图(3)其中波形蛋白(Vim)、神经元核抗原(NeuN)、巢蛋白(Nestin)、神经丝蛋白(NF)、突触素(Syn)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、少突胶质细胞转录因子2(Olig-2)、微管蛋白相关抗体(MAP-2)、上皮膜抗原(EMA)、Ki-67 抗原标记指数(MIB⁃1)等抗体通过北京中杉金桥生物技术有限公司购于美国Dako公司原液，按标准稀释。检测结果显示，所有肿瘤细胞均Vim、MAP-2强阳性、乳头表面细胞Olig-2、Syn阳性，实片状分布的细胞大部分呈GFAP、神经元特异性烯醇化酶(NSE)阳性性，而Nestin、NF、NeuN、EMA所有细胞均呈阴性表达，MIB⁃1增值指数<2% ( 标记指数的确定，以细胞核显示棕色为阳性表达，以5个高倍视野平均的阳性细胞核百分数作为MIB⁃1标记指数)

(4)FISH检测：1p19q基因无缺失(如图4-1、4-2)

病理诊断：乳头状胶质神经元瘤(WHOⅠ级)。因本病比较罕见，是我院例，临床要求会诊，北京市神经外科研究所病理会诊意见为：室管膜瘤(WHOⅡ级)。鉴于诊断有分歧，随标本送往北京大学医学部病理系行电镜检查。

电镜显示： 肿瘤细胞多以血管为中心，在血管周排列较紧密，远离血管较松散，部分细胞可见星形细胞样分化，细胞内可见排列较散乱的胶质纤维样结构，部分细胞浆较宽，细胞器丰富，胞浆内可见较多神经内分泌颗粒，可见突触样结构(如图5)未见9+2排列的纤毛结构，排除室管膜瘤可能。

会诊意见：乳头状胶质神经元瘤(WHOⅠ级)。

目前患者神清语利，无头痛，不发热，无癫痫发作，复查核磁肿瘤切除较净。考虑到该肿瘤较少见，增值指数低，治疗目前仍以手术为主，因此建议患者出院密切随访观察。

讨论

乳头状胶质神经元肿瘤临床罕见，迄今英文文献中仅报道45例。国内也陆续有9例报道，均为个案。罹患该病的患者发病年龄跨度较大，大年龄可达75 岁，小为4 岁，平均年龄27 岁;典型临床表现为头痛、癫发作，以及视野缺损、步态不稳、感觉和认知功能障碍等;影像学检查可见大脑半球(颞叶、额叶和顶叶多见)囊实性占位性病变，MRI显示囊壁和实性结节，呈不均匀明显强化。其组织学特征为假乳头状结构(被覆细胞下无基底膜)，乳头中央为透明变性的血管，血管外被覆单层或假复层小圆形细胞，圆形核、缺乏胞质，大部分文献报道，“在乳头状结构之间为成片的神经细胞，偶尔为神经节细胞或中等大小的神经节细胞样细胞;[3、4]”而本例典型结构为“乳头中央透明变性的血管，血管外被覆单层或假复层小圆形细胞，乳头之间散在片状胶质样细胞，间质呈微囊状疏松黏液样变。”免疫组化标记，小圆细胞显示少突胶质细胞及神经元双向的表达，电镜也显示这些细胞内含有胶质纤维样结构及多量神经内分泌颗粒、突触样结构。这也提示了该肿瘤细胞的双向分化潜能。同时更进一步说明电镜检查是中枢神经系统肿瘤诊断的重要手段之一，所提供诊断的依据更科学。

由于该例肿瘤的组织病理学表现特殊，需注意与下列疾病进行鉴别诊断。(1)星形母细胞瘤：其影像学征象同样表现为囊性且囊壁强化、肿瘤边界清楚;组织病理学检查部分区域亦可见假乳头状结构，血管壁透明变性，肿瘤细胞可出现小灶性坏死。但是，星形母细胞瘤病变特点为血管周围假菊形团，细胞突起较短粗，无明显血管周围细胞突起区。这些假菊形团很像室管膜瘤结构，但星形母细胞瘤的细胞突起比室管膜瘤的粗短，直径较一致，胞体常呈角状或立方状，核卵圆、圆形或凹陷，常偏心性，染色质中等粗。这些瘤细胞充斥于血管周围假菊形团之间的所有空问，但细胞间隙较大，呈现为松区。菊形团中心的血管往往出现反应性改变，内皮细胞常增生肿胀，但远较血管外膜细胞的增生为轻。增生活跃的血管外膜细胞也可呈放射状排列， 与其他星形细胞肿瘤不同，星形母细胞瘤界限清楚;血管壁常增厚透明变性进一步硬化，结果造成大的透明变性区域;免疫组化染色Vimentin、S-100和GFAP阳性，瘤细胞EMA呈局灶性阳性，Syn阴性。

(2)室管膜瘤

室管膜瘤的血管周围假菊形团表现为肿瘤细胞放射状分布在血管周围，细胞排列紧密，瘤细胞胞核远离中心部的血管，但其渐细的胞突却放射状朝向中心部的血管壁，并在一点上附着其外膜。室管膜瘤的另外一种菊形团，在血管周围和成片排列的瘤细胞中间出现区域性无细胞核区域，这是诊断室管膜瘤的有力指征，但并非所有室管膜瘤中均存在，只有细胞型室管膜瘤经常见到。除血管周围假菊形团外，室管膜瘤具有的特征性室管膜菊形团也称为真菊形团，表现为肿瘤性柱状上皮样细胞围成腺样结构，这些菊形团出现在纤维性背景中，而不在细胞密集区。发现这种菊形团是诊断室管膜瘤的有力证据。大部分室管膜瘤细胞表达GFAP、S-100、EMA、Nestin、Vimentin，但不表达Syn。

(3)乳头状脑膜瘤

乳头状脑膜瘤罕见。属于间变型脑膜瘤。由于肿瘤细胞排列成乳头状而得名，肿瘤中大部分成分为存在血管周围假菊形团结构或乳头状结构。乳头状脑膜瘤多与硬脑膜粘连，免疫组化染色该肿瘤EMA、Vimentin阳性，而GFAP阴性。

(4)血管中心性胶质瘤

血管中心性胶质瘤是WHO(2007)中枢神经系统肿瘤分类中新介绍的肿瘤。组织病理学特点为单层或多层双极梭形肿瘤细胞围绕血管生长形成血管周围假菊形团，亦可见圆形或上皮样以及长梭形细胞呈片状、巢状、编织状排列，细胞内可见微腔结构，HE染色呈核旁嗜酸性区，内为细颗粒状，此种微腔结构EMA免疫染色呈胞质内点状阳性。肿瘤可有室管膜分化的特点，免疫组化染色同室管膜瘤，GFAP、S-100和EMA阳性，Syn阴性，易误诊为室管膜瘤。但血管中心性胶质瘤好发于额顶叶、颞叶等处皮质浅部，而室管膜瘤却发生在脑室系统和脊髓内。

(参考文献略)