髓母细胞瘤

疾病概述

髓母细胞瘤是常见的神经外胚叶肿瘤，根据其发生的组织不同可分为两大类：一类起源于脑发育过程中的外颗粒层细胞的残余组织，这类肿瘤多见于成人，多发生于大脑半球，在成人称为原始神经外胚层肿瘤，组织学上可见到促纤维增生型髓母细胞结构；另一类是起源于小脑后髓帆生殖带内的异常细胞，多见于儿童，肿瘤多位于小脑蚓部，界限清楚，质稍硬，长侵及软脑膜，常阻塞第四脑室造成梗阻性脑积水。肿瘤有沿脑脊液转移的趋势，可以向侧脑室及三脑室播散，也可以向下沿蛛网膜下腔播散，侵犯脊髓，造成神经根症状或截瘫。

临床表现

髓母细胞瘤的病程较短，近一半患者病程在1个月内，少数可达数年，文献报道一般病程4～5个月，随着病人年龄的增大病程变长。好发于儿童，首发症状为头痛(68.75%)、呕吐(53.75%)、走路不稳(36.25%)。以后可出现复视、共济失调、视力减退。

1. 颅内压增高表现

由于小脑蚓部的肿瘤不断增长，使得第四脑室和（或）中脑导水管受压，导致梗阻性脑积水，形成颅内压增高。临床表现为头痛、呕吐和眼底视盘水肿等。其中呕吐为多见，可为早期的惟一临床表现。除颅内压增高外，肿瘤直接刺激第四脑室底的迷走神经核也是产生呕吐的重要原因之一。呕吐多见于早晨，同时常伴有过度换气。儿童病人出现视盘水肿者较成人为少，这可能因为儿童期的颅内压增高可通过颅缝分离得以部分代偿，在成人几乎皆有视盘水肿。

2. 小脑损害表现

主要表现为躯干性共济失调。病人轻重不同地表现步态蹒跚，步行足间距离增宽，甚至站坐不稳。因肿瘤的侵犯部位不同而表现有所不同，肿瘤侵犯小脑上蚓部时病人向前倾倒，位于小脑下蚓部的肿瘤则多向后倾倒。由于肿瘤侵犯下蚓部者较常见，向后倾倒亦相应较多。肿瘤偏一侧发展可造成不同程度的小脑半球症状，主要表现为患侧肢体共济运动障碍。原发于小脑半球者可表现小脑性语言，约一半以上的病人表现眼肌共济失调，多为水平性眼震。

3. 其他表现

（1）复视：因颅内压增高导致双侧展神经不全麻痹，表现为双眼球内斜视，外展运动受限。出现单侧展神经麻痹伴同侧周围性面瘫者，常提示肿瘤已侵犯第四脑室底的面神经丘。

（2）面瘫：肿瘤直接侵犯第四脑室底面神经丘所致，较为少见。

（3）强迫头位：当肿瘤或下疝的小脑扁桃体深入椎管内时，刺激及压迫颈神经根，造成病人的保护性位置反应。

（4）头颅增大及McCewen征：多见于年龄较小的病儿，因颅内压增高，颅缝分离所致。

（5）锥体束征：由于肿瘤体积增大，向前压迫推挤脑干所致，以双下肢出现病理反射较为多见。

（6）呛咳：肿瘤压迫脑干和(或)第Ⅸ、Ⅹ对脑神经时出现，临床检查呈咽反射减弱或消失。

（7）小脑危象：由于脑脊液循环障碍，小脑扁桃体下疝或肿瘤直接对脑干压迫的加重，造成意识丧失、呼吸变慢和血压升高，伴有双侧病理反射阳性，甚至去皮质强直等。可在短时间内呼吸迅速停止而死亡。

（8）蛛网膜下腔出血：髓母细胞瘤的肿瘤出血，是儿童非创伤性后颅凹蛛网膜下腔出血的主要出血来源之一。

4.脑瘤的转移症状

肿瘤转移是髓母细胞瘤的主要特征。肿瘤细胞发生脱落后，可通过脑脊液循环沿蛛网膜下腔发生播散性种植。脊髓尤其马尾神经是常见受累部位，前颅凹底也是常见的种植转移部位，少数转移至大脑各部位，极少数可因血行播散发生远隔转移，亦可随分流而发生腹腔种植。转移在术前、术后均可发生，但后者明显增多。远隔转移的常见部位是肺和骨骼，也有报道发生于伤口局部的转移病灶。

辅助检查

实验室检查：因多数髓母细胞瘤病人颅内压增高，故术前腰椎穿刺宜慎用，脑脊液除常规化验外可寻找脱落细胞。通常腰穿多提示颅内压增高，而脑脊液蛋白和白细胞增高者仅占1/5。术后腰椎穿刺行瘤细胞检查有重要意义，提示了术后需进行全脑及脊髓放疗的必要性。

其他辅助检查：

1. 头颅X线检查

头颅X线可见有颅缝增宽等颅内高压征。

2. CT检查

典型髓母细胞瘤一般直径大于3.5cm，位于后颅凹中线之小脑蚓部。累及上蚓部的肿瘤延伸到小脑幕切迹之上，在头颅CT上87%呈现为均匀一致的高密度影，10%为等密度病灶，病灶中有小坏死时，平扫亦可呈不均匀之混杂密度，少数有钙化，偶可呈低密度囊性变。病灶边界均较清晰，多位于小脑蚓部，成人患者可多见于小脑半球。增强检查呈均匀一致的强化。有时病灶周围环绕有一条薄的低密度水肿带。第四脑室常被推移向前，可伴有梗阻性脑积水征。当出现脑室室管膜下转移时，可在脑室周边出现完全或不完全略高密度影像，成带状，可有明显强化。与室管膜瘤的鉴别主要是髓母细胞瘤的钙化及囊性变少见，病灶密度比较均匀。

3. MRI检查

由于髓母细胞瘤的实质部分信号强度的特点不甚突出，故肿瘤所在部位及由此而产生的间接征象则显得较为重要，可了解与脑干之间关系，因此正中矢状扫描图像尤为关键，冠状扫描可作为三维影像参考。在MRI矢状位图像上74%可见肿瘤与第四脑室底间有一极细长的低信号分隔带。与室管膜瘤不同，髓母细胞瘤很少向第四脑室侧隐窝及桥小脑角伸展。少数患者MRI可见肿瘤沿蛛网膜下腔转移，显示小脑叶的边界模糊，MRI矢状位或冠状位扫描更有价值，同时种植病灶亦可被Gd～DTPA显着增强。97.5%伴有中至重度脑积水。髓母细胞瘤Gd～DTPA增强扫描，肿瘤的实质部分呈显着异常增强，而囊变或坏死区在非延迟扫描状态下不表现增强。髓母细胞瘤很少有囊性变，肿物位于上蚓部可经小脑幕切迹孔伸入松果体区。位于小脑上蚓部的肿瘤常使中脑导水管受压、前移或变窄。位于第四脑室顶部的肿瘤，四迭体板、前髓帆由原来正常时的直立位置变为近乎水平位，导水管扩张且上移。髓母细胞瘤可在T1像显示肿瘤的前方和（或）上方在瘤体周边新月形的脑脊液残留影，系没有被肿瘤完全占据的第四脑室剩余部分。

鉴别诊断

诊断：对于儿童，特别是4～10岁的男孩，出现原因不明的头痛、呕吐及走路不稳，首先应考虑髓母细胞瘤的可能性。若发现眼底视盘水肿、躯干性共济失调、眼球震颤或强迫头位，则应高度怀疑本病，需进一步行神经影像学检查。

髓母细胞瘤主要与下列疾病相鉴别：

1.第四脑室室管膜瘤起源于第四脑室室管膜，早期因刺激第四脑室而引起呕吐，病程较髓母细胞瘤长，小脑的实质性损害不如髓母细胞瘤严重，部分病例甚至无明显的小脑体征。

2.小脑星形细胞瘤多见于小脑半球，病程可以很长，主要表现为颅内压增高及肢体共济运动障碍。颅骨X线平片钙化者较多见，在较小的儿童可有肿瘤侧的枕骨鳞部隆起和骨质变薄;肿瘤多为囊性，壁上有肿瘤结节，第四脑室向侧方移位。

3.脉络从乳突状瘤好发于第四脑室及侧脑室，年龄一般在50岁以下，10岁以下儿童约占1/3。病程长短不一，以颅内压增高表现为主症，后期可出现共济运动障碍。眼球震颤及强迫头位。CT显示高密度的边缘不规则的肿块，多见钙化，增强明显。

治疗方案

髓母细胞瘤的治疗主要是手术切除与术后放射治疗，部分病例可辅以化疗。由于肿瘤属高度恶性，加之肿瘤边界不十分清楚，故手术后易复发。多数神经外科医生主张手术尽可能多切除肿瘤至少做到使脑脊液循环梗阻恢复通畅，术后再予以放疗。

手术切除是治疗本病的主要方法。在切除肿瘤时尽可能沿肿瘤表面蛛网膜界面分离肿瘤，操作轻柔。在分离肿瘤下极时往往可发现双侧小脑后下动脉位于肿瘤后外侧。因其常有供应脑干的分支，术中应严格将其保护，避免损伤。在处理肿瘤的供血动脉前应先排除所处理的血管并非小脑后下动脉或小脑上动脉进入脑干的返动脉，以免误伤后引起脑干缺血和功能衰竭。在处理肿瘤上极时，关键要打通中脑导水管出口，但一般此步操作宜放在其他部位肿瘤已切除干净之后进行，以免术野血液逆流堵塞导水管和第三脑室。若肿瘤与脑干粘连严重，应避免勉强分离，以免损伤脑干，造成不良后果。若肿瘤为大部切除，导水管未能打通，应术中留置脑室外引流，待日后做脑室腹腔分流术或术中做分流术，以解除幕上脑积水。

术后治疗方案的选择上，目前常规的做法是根据患者的年龄、手术切除程度以及有无转移等因素将患儿分为高危和低危两组，针对不同的分组采取相应的措施。对于低危组(年龄>3岁，肿瘤全切除，无转移者，术后主要的治疗目的是预防肿瘤的复发和蛛网膜下腔的播散转移。对于高危患儿（年龄<3岁、残余肿瘤>1.5cm或有转移播散者），术后对残余肿瘤及转移灶的局部放疗和预防性全脑脊髓放疗（CSI）是必不可少的。但多数患儿<3岁，神经和内分泌系统容易受损，因此如何利用早期大剂量化疗来延迟正规放疗开始的时间而不影响整体治疗效果的研究成为现在的研究重点，但也有人认为在化疗的过程中已经有74%患儿出现复发和转移，随后的CSI并不能对病情的恶化进行完全补救，而且化疗导致的血象抑制，也使后期的放疗得以进行，建议早期开始正规化疗。

由于髓母细胞瘤生长迅速，细胞分裂指数较高，并且位置接近脑室和蛛网膜下腔，存在许多有利于放疗的条件初发的髓母细胞瘤对放疗敏感。针对髓母细胞瘤易转移的特点，放疗应包括全中枢神经系统（全脑、后颅窝和脊髓）。放疗剂量根据患者年龄而定，剂量要足，4岁以上全脑放射剂量在35～40Gy，后颅剂量50～55Gy。2～4岁适当减量，2岁以内暂不放疗。放疗一般应于术后4周内进行。有研究提出全脑全脊髓低剂量照射与高剂量照射的生存率无差异，髓母细胞瘤放疗的关键是后颅窝高剂量照射。因此，目前推荐全脑剂量30～35Gy，后颅窝50Gy，脊髓30Gy。放疗时也要注意远期并发症（如儿童因内分泌功能低下所致发育迟滞等）的发生。

髓母细胞瘤对化疗有效，但疗效不长久，尤其采用单一药物的化疗一般疗效不明显，故目前多采用联合用药。Gentet认为放疗前行Beyer提出的“同日内8种药物”化疗方案（甲泼尼松龙、长春新碱）、洛莫司汀、丙卡巴肼（甲基苄肼）、羟基脲、顺铂、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、环磷酰胺对不能进行放疗或放疗剂量受限制的幼儿髓母细胞瘤患者有一定疗效。也有作者认为于术后行完整的叁期化疗对预后有重要意义，即术后1周内用VM26、甲氨蝶呤和丙卡巴肼，3～4周后用长春新碱，术后8周再用洛莫司汀和长春新碱1次。

并发症

如进行手术治疗，可能发生以下并发症：

1.出血四脑室及小脑蚓部肿瘤手术后出血易造成急性梗阻性脑积水或直接压迫延髓呼吸中枢致呼吸停止。如术前有侧脑室外引流，可帮助识别是否有术后出血。少量渗血可通过脑室外引流缓解；如出血量较大，则必须二次手术予以止血。

2.呼吸停止手术中牵拉或直接损伤延髓呼吸中枢，或手术后出血、水肿压迫延髓，均可致呼吸停止。小脑前下或后下动脉主干损伤，造成逆行性栓塞致脑干梗死，亦可造成呼吸停止。

3.颅内积气与脑脊液丢失过多、术中头位过高有关。重者可形成张力性气颅。气体可位于硬脑膜下、纵裂、脑底池或侧脑室内。轻者可自行吸收，重者则需行穿刺放气。

4.脑积水多因肿瘤切除不彻底，术后导水管粘连，手术区粘连、积液，术后感染，脑组织水肿等因素造成。可针对引起脑积水的原因，采取措施，解除梗阻或行侧脑室～腹腔分流术。

预后及预防

预后：髓母细胞瘤预后欠佳，但近十余年来髓母细胞瘤患者的治疗效果有较明显的改善，目前髓母细胞瘤的5年生存率为50%～60%，10年生存率为28%～33%。在某些报道中，5年生存率甚至达到80%～100%。治疗效果的大幅度提高归因于三方面：显微外科技术使肿瘤切除程度进一步提高；正规放射治疗（局部+全脑+脊髓）；对化学治疗作用的重新认识。目前认为术后全脑和脊髓的充分放疗+多元联合化学治疗是延长生存期、减少复发、转移的必要手段。患者的发病年龄、肿瘤的临床分期与治疗措施与患者的预后有关。年龄愈小，预后愈差。儿童患者的5年生存率明显低于成人患者，分别为34%与79%，而10年生存率则较为接近，为25%～28%，无显着差别。肿瘤的手术切除程度直接影响患者预后。肿瘤的全切除与次全切除对患者的5年生存率无显着性差异，为82%～100%，而大部切除则明显降低生存率，仅42%。髓母细胞瘤对放疗较为敏感，尤其对于次全切除肿瘤的患者，一个疗程后复查MRI或CT可发现残余肿瘤消失。有研究资料表明全脑脊髓放疗与全脑放疗患者的5年生存率为64.29%和46.61%，10年生存率为41.84%和27.01%。脊髓放疗对提高近期生存率有意义，但脊髓放疗可引起脊髓放射性损伤，出现新的神经系统症状。2～3岁以下的患儿术后应先行化疗，待4岁后再行全脑脊髓放疗。复发和转移是影响预后的重要因素，一般认为髓母细胞瘤10年之内无复发，应当列为“治愈”，但亦有手术后近30年才异位复发者（转移）。局部复发时间往往在治疗后2～4年时发生。对于复发髓母细胞瘤手术及放疗效果均不如首发肿瘤。复发后除个别患者可生存5年以上外，一般不超过2年。手术加放疗后个5年内应每年复查1次CT或MRI，这样可早期发现复发或转移的病例。临床上髓母细胞瘤患者预后不佳因素有：三岁以下的儿童、出现沿脑脊液散播症状者、肿瘤部分切除者。

预防：无特殊。

流行病学

髓母细胞瘤约占颅内肿瘤的1.5%，占颅内神经上皮性肿瘤的3.7%，儿童多见，为儿童颅内肿瘤的20%～35%。在髓母细胞瘤患者中儿童约占80%，，发病年龄高峰在10岁以前，在8岁以前者约占68.8%，其中6～15岁儿童占所有患者的56%。15岁以下儿童患者中平均发病年龄为7.3～9.1岁。成人患者（>15岁）中以26～30岁多见，占成人患者的43%。男性多见，男女之比在1.5∶1～2∶1之间。仅次于星形胶质细胞瘤而占第2位，其发生率占儿童颅内肿瘤的25%，发病年龄75%为15岁以下，偶见于成人，男性较女性为多（2～3：1）。